免疫治療作為一種新的腫瘤治療手段，依賴於機體自身免疫監控機制去殺傷腫瘤，上市幾年的時間內，迅速成為多種腫瘤的重要治療方式。同時由於借力於機體本身免疫機制，治療原理更為天然，整體毒性發生率較低。不良反應的類型與傳統的放化也截然不同，但要注意自身免疫性炎症的發生。近2年，隨著臨床上越來越多的患者使用免疫藥物，國內國際上報道了各種免疫藥物治療過程中非常“特異奇葩”的毒副作用。這些作用非說明書中常見，患者出現症狀後醫生很難聯想，會錯過治療時機。特此分享，助益患者朋友們的治療。
PD1引起的急性低鈉血癥案例
病史：患者，52歲，女，4期非小細胞肺癌，在接受化療（卡鉑、培美曲塞）和培美曲塞單抗誘導後用K藥進行維持治療，因慢性疼痛和抑鬱入院。
入院：生命體徵顯示血壓105/63mmHg和脈搏73次/min，血氧98%。體檢除惡病質外均正常。
實驗室檢查：低鈉117m mol/L（137-145m mol/L）和低氯化物85m mol/L（98-107m mol/L），白蛋白4.0g/d L（3.5-5.0g/d L）正常。在241mOsm/kg（280-300mOsm/kg）時，血清滲透壓較低，在169mOsm/kg時，尿液滲透壓不合適。甲狀腺刺激激素（TSH）2周前為1.75μIU/mL（0.465~4.68μIU/mL）。早晨皮質醇水平為3.2μg/d L（4.46-22.7μg/d L）。腎上腺皮質激素（ACT H）水平在15pg/mL（6-50pg/mL）時正常。對促腎上腺皮質激素的反應減弱；給藥後30分鐘，皮質醇水平為11.6μg/dL，1小時為14.8μg/dL。泌乳素15.4ng/mL（3.0-18.6ng/mL）、卵泡刺激激素（FSH）49.1mIU/mL（21.5-131mIU/mL）和黃體生成素（L H）38.5mIU/mL（13.1-86.5mIU/mL）均正常。
診斷：急性低鈉血癥。
治療：氫化可的松方案早晨20mg和晚上10mg。
結果：血清鈉正常化。
隨著免疫治療在癌症治療中的應用越來越多，這些藥物引起的甲狀腺和腎上腺疾病成為評估低鈉血癥的重要考慮因素。
PD1引起全血細胞減少案例
病史：患者男性，56歲，播散性黑色素瘤。在免疫治療（抗PD-1）治療過程中，中性肌鈣蛋白熱和全血細胞減少。
實驗室調查：血清LD H約1.5×ULN。
外周血免疫分型提示：淋巴細胞28%，單核細胞6%，粒細胞66%。B細胞在淋巴細胞中佔優勢（略高於50%）。
細胞計量學分析結果發現少量不正常淋巴細胞，顯示CLL/SLL免疫表型。
貧血原因：缺鐵。
免疫組織化學染色顯示：所有B細胞均存在CLL/SLL細胞免疫表型異常，血細胞計數生理參數異常。
骨髓穿刺：增加骨髓細胞數（大約）在維持細胞系的70%。分散的巨核細胞存在於組織中，大小不一，多數為非典型，少數為非典型。在組織中有乳糜內和小梁周圍淋巴細胞簇，主要由B細胞組成，含有相當豐富的T細胞-CD4和CD8陽性。在Ki-67染色中的增殖活性在上述簇中較小。此外，還有相當多的CD8陽性淋巴細胞分散在骨髓行。骨髓的表現可能與應用免疫治療引起的變化相對應。在檢查切片中沒有發現黑色素瘤浸潤。細胞計量學測試沒有發現NHL增殖的跡象。
診斷：中性粒細胞熱伴G4（G級）白細胞減少症、G4中性粒細胞減少症、G2血小板減少症和G2貧血。
治療：經驗性抗生素治療（氨氧林/克拉維酸）、類固醇治療（靜脈地塞米松）和皮下顆粒刺激因子（G-CSF-粒細胞集落刺激因子）。
結果：治療中出現發熱消失，改善患者一般情況，改善血計數參數（白細胞減少G2、中性粒細胞減少G2、貧血G2）。兩週後實驗室調查恢復了G1白細胞減少、G1中性粒細胞減少和G2貧血。
影像診斷（採用治療後10周）顯示部分緩解。
骨髓組織病理學評估聯合免疫表型檢查可解釋免疫治療過程中出現的血液病的原因，並選擇適當的治療方法轉化為積極的結果。在本例中，免疫治療是非常有效的。然而，治療應始終單獨使用，並應密切監測病人。
PD1引起壞死性心肌炎案例
病史： 患者男，57歲，IV期非小細胞肺癌，在K藥治療21天后，出現下肢腫脹和疼痛，無法行走和增加呼吸困難2天。
症狀：全身不適，疲勞和雙腿無力，運動受限，小腿腫脹，右更左，右小腿疼痛。
既往史：既往腹部肥胖和前吸菸者（45包年）狀態，無其他心血管危險因素。
實驗室檢查：熒光原位雜交的ALK為陰性，而PD-L1的免疫組織化學（I HC）為100%陽性。（圖1）
血液測試顯示肌肉和心臟酶的急劇增加：肌酸激酶（C K）11796U/l（ref. <190 U/），CK心臟同工酶112.5μg/l（ref. <6.2 μg/l)，肌鈣蛋白0.183μg/(ref. <0.013 μg/l)，肝功能酶和LD H也被破壞，c反應蛋白增加到35mg/l。
經心電圖，胸部CT，雙下肢靜脈叢掃描，胸超聲心動圖（TTE），心臟核磁共振排除心源性疾病。
右下腿的軟組織超聲顯示：內側腓腸肌結構的非特異性扭曲。
對缺血肌區域進行活檢：確診為III級自身免疫性肌炎。（圖2）
診斷：III級自身免疫性肌炎
治療：立即給予大劑量靜脈皮質類固醇。
結果：在幾天內觀察到有利的臨床和生化進化，皮質類固醇逐漸減少，7天后患者口服皮質激素治療出院。
約13%的患者發生免疫介導的不良事件，可在5-10%[5]中嚴重（III、IV或V級）。包括皮炎、結腸炎、肺炎、甲狀腺炎和垂體炎症，但每個器官都會受到影響。此病例強調使用pbrobrolizumab治療的患者有發生壞死性肌炎的風險，在這種情況下，病人有呼吸困難，但沒有呼吸窘迫，應密切關注病人。
PD1引起心動過速案例
病史：患者男，75歲，原發性肺癌的術後復發。2018-6-13，患者診斷為II b期右上葉肺癌後行右上葉切除術。
病理顯示：腺癌和鱗狀細胞癌的混合，PD-L1的表達。
輔助檢查：血清學檢測顯示：顯著升高的CY FRA水平。
12導聯心電圖（ECG），顯示正常竇性心律，沒有ST-T異常或延長QT間期。（圖A）
在住院第2天給予K藥（200毫克）。他在第3天出現心悸，12導聯心電顯示寬Q RS心動過速，心率為每分鐘170次（圖B）。
超聲心電圖顯示左室收縮功能正常，無明顯瓣膜性心臟病。
治療經過：K藥被暫停，觀察到脈衝類固醇激素治療，以抑制室性心動過速。
診斷：心動過速為K藥的不良反應。
治療：脈衝類固醇治療（甲基強的松龍，1克/天，超過3天）。
由於患者表現出間質性肺炎的跡象，胺碘酮給藥被認為是高度危險的，比索洛爾2.5毫克/天。脈類固醇治療後甲基強的松龍的劑量逐漸減少到10毫克/天。
結果：心動過速的症狀在開始使用類固醇後沒有復發，病人在第25天出院。
PD1引起無菌性腦炎案例
病史：患者男，55歲，因急性、雙側、抽搐的額部頭痛三天入院，強度為9/10。
輔助檢查：神經學檢查顯示完整的顱神經和運動和感覺檢查，沒有頸部僵硬或腦膜刺激的跡象。
腦脊液（CS F）分析顯示，22mm Hg、11個有核細胞（30%淋巴細胞和58%單核細胞）、75mg/dL的elevated蛋白濃度升高。
就診過程：一年前切除左頂葉後腦轉移，然後進行立體定向放射手術和11個週期的靜脈注射K藥，每3周200毫克。最後一次劑量是入院前3周，因出現4級自身免疫性肝炎（丙氨酸轉氨酶（ALT）和天冬氨酸轉氨酶（AS T）大於1000IU/L），K藥被停止，患者接受了一個療程的口服類固醇治療。後開始使用抗生素，隨後在感染性檢查後停止使用，血液和腦脊液培養均為陰性。
診斷：3級無菌性腦膜炎
治療：靜脈地塞米松（最初劑量為10毫克，然後每6小時6毫克），
結果：在開始使用類固醇後一天，頭痛完全解決。
以上不良反應，發生率極低，但均證明與免疫相關，採用激素處理後均可明顯緩解。也提示臨床在使用免疫治療的過程中應充分考慮，免疫帶給我們持續的驚喜之外，還有很多的未知需要探索。也期待國內臨床醫生同道將自己發現的罕見AE投稿報道，助力免疫臨床。
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