免疫治疗作为一种新的肿瘤治疗手段，依赖于机体自身免疫监控机制去杀伤肿瘤，上市几年的时间内，迅速成为多种肿瘤的重要治疗方式。同时由于借力于机体本身免疫机制，治疗原理更为天然，整体毒性发生率较低。不良反应的类型与传统的放化也截然不同，但要注意自身免疫性炎症的发生。近2年，随着临床上越来越多的患者使用免疫药物，国内国际上报道了各种免疫药物治疗过程中非常“特异奇葩”的毒副作用。这些作用非说明书中常见，患者出现症状后医生很难联想，会错过治疗时机。特此分享，助益患者朋友们的治疗。
PD1引起的急性低钠血症案例
病史：患者，52岁，女，4期非小细胞肺癌，在接受化疗（卡铂、培美曲塞）和培美曲塞单抗诱导后用K药进行维持治疗，因慢性疼痛和抑郁入院。
入院：生命体征显示血压105/63mmHg和脉搏73次/min，血氧98%。体检除恶病质外均正常。
实验室检查：低钠117m mol/L（137-145m mol/L）和低氯化物85m mol/L（98-107m mol/L），白蛋白4.0g/d L（3.5-5.0g/d L）正常。在241mOsm/kg（280-300mOsm/kg）时，血清渗透压较低，在169mOsm/kg时，尿液渗透压不合适。甲状腺刺激激素（TSH）2周前为1.75μIU/mL（0.465~4.68μIU/mL）。早晨皮质醇水平为3.2μg/d L（4.46-22.7μg/d L）。肾上腺皮质激素（ACT H）水平在15pg/mL（6-50pg/mL）时正常。对促肾上腺皮质激素的反应减弱；给药后30分钟，皮质醇水平为11.6μg/dL，1小时为14.8μg/dL。泌乳素15.4ng/mL（3.0-18.6ng/mL）、卵泡刺激激素（FSH）49.1mIU/mL（21.5-131mIU/mL）和黄体生成素（L H）38.5mIU/mL（13.1-86.5mIU/mL）均正常。
诊断：急性低钠血症。
治疗：氢化可的松方案早晨20mg和晚上10mg。
结果：血清钠正常化。
随着免疫治疗在癌症治疗中的应用越来越多，这些药物引起的甲状腺和肾上腺疾病成为评估低钠血症的重要考虑因素。
PD1引起全血细胞减少案例
病史：患者男性，56岁，播散性黑色素瘤。在免疫治疗（抗PD-1）治疗过程中，中性肌钙蛋白热和全血细胞减少。
实验室调查：血清LD H约1.5×ULN。
外周血免疫分型提示：淋巴细胞28%，单核细胞6%，粒细胞66%。B细胞在淋巴细胞中占优势（略高于50%）。
细胞计量学分析结果发现少量不正常淋巴细胞，显示CLL/SLL免疫表型。
贫血原因：缺铁。
免疫组织化学染色显示：所有B细胞均存在CLL/SLL细胞免疫表型异常，血细胞计数生理参数异常。
骨髓穿刺：增加骨髓细胞数（大约）在维持细胞系的70%。分散的巨核细胞存在于组织中，大小不一，多数为非典型，少数为非典型。在组织中有乳糜内和小梁周围淋巴细胞簇，主要由B细胞组成，含有相当丰富的T细胞-CD4和CD8阳性。在Ki-67染色中的增殖活性在上述簇中较小。此外，还有相当多的CD8阳性淋巴细胞分散在骨髓行。骨髓的表现可能与应用免疫治疗引起的变化相对应。在检查切片中没有发现黑色素瘤浸润。细胞计量学测试没有发现NHL增殖的迹象。
诊断：中性粒细胞热伴G4（G级）白细胞减少症、G4中性粒细胞减少症、G2血小板减少症和G2贫血。
治疗：经验性抗生素治疗（氨氧林/克拉维酸）、类固醇治疗（静脉地塞米松）和皮下颗粒刺激因子（G-CSF-粒细胞集落刺激因子）。
结果：治疗中出现发热消失，改善患者一般情况，改善血计数参数（白细胞减少G2、中性粒细胞减少G2、贫血G2）。两周后实验室调查恢复了G1白细胞减少、G1中性粒细胞减少和G2贫血。
影像诊断（采用治疗后10周）显示部分缓解。
骨髓组织病理学评估联合免疫表型检查可解释免疫治疗过程中出现的血液病的原因，并选择适当的治疗方法转化为积极的结果。在本例中，免疫治疗是非常有效的。然而，治疗应始终单独使用，并应密切监测病人。
PD1引起坏死性心肌炎案例
病史： 患者男，57岁，IV期非小细胞肺癌，在K药治疗21天后，出现下肢肿胀和疼痛，无法行走和增加呼吸困难2天。
症状：全身不适，疲劳和双腿无力，运动受限，小腿肿胀，右更左，右小腿疼痛。
既往史：既往腹部肥胖和前吸烟者（45包年）状态，无其他心血管危险因素。
实验室检查：荧光原位杂交的ALK为阴性，而PD-L1的免疫组织化学（I HC）为100%阳性。（图1）
血液测试显示肌肉和心脏酶的急剧增加：肌酸激酶（C K）11796U/l（ref. <190 U/），CK心脏同工酶112.5μg/l（ref. <6.2 μg/l)，肌钙蛋白0.183μg/(ref. <0.013 μg/l)，肝功能酶和LD H也被破坏，c反应蛋白增加到35mg/l。
经心电图，胸部CT，双下肢静脉丛扫描，胸超声心动图（TTE），心脏核磁共振排除心源性疾病。
右下腿的软组织超声显示：内侧腓肠肌结构的非特异性扭曲。
对缺血肌区域进行活检：确诊为III级自身免疫性肌炎。（图2）
诊断：III级自身免疫性肌炎
治疗：立即给予大剂量静脉皮质类固醇。
结果：在几天内观察到有利的临床和生化进化，皮质类固醇逐渐减少，7天后患者口服皮质激素治疗出院。
约13%的患者发生免疫介导的不良事件，可在5-10%[5]中严重（III、IV或V级）。包括皮炎、结肠炎、肺炎、甲状腺炎和垂体炎症，但每个器官都会受到影响。此病例强调使用pbrobrolizumab治疗的患者有发生坏死性肌炎的风险，在这种情况下，病人有呼吸困难，但没有呼吸窘迫，应密切关注病人。
PD1引起心动过速案例
病史：患者男，75岁，原发性肺癌的术后复发。2018-6-13，患者诊断为II b期右上叶肺癌后行右上叶切除术。
病理显示：腺癌和鳞状细胞癌的混合，PD-L1的表达。
辅助检查：血清学检测显示：显著升高的CY FRA水平。
12导联心电图（ECG），显示正常窦性心律，没有ST-T异常或延长QT间期。（图A）
在住院第2天给予K药（200毫克）。他在第3天出现心悸，12导联心电显示宽Q RS心动过速，心率为每分钟170次（图B）。
超声心电图显示左室收缩功能正常，无明显瓣膜性心脏病。
治疗经过：K药被暂停，观察到脉冲类固醇激素治疗，以抑制室性心动过速。
诊断：心动过速为K药的不良反应。
治疗：脉冲类固醇治疗（甲基强的松龙，1克/天，超过3天）。
由于患者表现出间质性肺炎的迹象，胺碘酮给药被认为是高度危险的，比索洛尔2.5毫克/天。脉类固醇治疗后甲基强的松龙的剂量逐渐减少到10毫克/天。
结果：心动过速的症状在开始使用类固醇后没有复发，病人在第25天出院。
PD1引起无菌性脑炎案例
病史：患者男，55岁，因急性、双侧、抽搐的额部头痛三天入院，强度为9/10。
辅助检查：神经学检查显示完整的颅神经和运动和感觉检查，没有颈部僵硬或脑膜刺激的迹象。
脑脊液（CS F）分析显示，22mm Hg、11个有核细胞（30%淋巴细胞和58%单核细胞）、75mg/dL的elevated蛋白浓度升高。
就诊过程：一年前切除左顶叶后脑转移，然后进行立体定向放射手术和11个周期的静脉注射K药，每3周200毫克。最后一次剂量是入院前3周，因出现4级自身免疫性肝炎（丙氨酸转氨酶（ALT）和天冬氨酸转氨酶（AS T）大于1000IU/L），K药被停止，患者接受了一个疗程的口服类固醇治疗。后开始使用抗生素，随后在感染性检查后停止使用，血液和脑脊液培养均为阴性。
诊断：3级无菌性脑膜炎
治疗：静脉地塞米松（最初剂量为10毫克，然后每6小时6毫克），
结果：在开始使用类固醇后一天，头痛完全解决。
以上不良反应，发生率极低，但均证明与免疫相关，采用激素处理后均可明显缓解。也提示临床在使用免疫治疗的过程中应充分考虑，免疫带给我们持续的惊喜之外，还有很多的未知需要探索。也期待国内临床医生同道将自己发现的罕见AE投稿报道，助力免疫临床。
参考文献：
1.Sai Prasad Desikan,Acute hyponatremia from immune checkpoint
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2.Bożena Cybulska-Stopa，Immune-Related Pancytopenia
Induced by Anti-PD-1 Therapy – Interrupt or Continue Treatment – The Role of Immunohistochemical Examination ，2019-12
3.Jonas Claus，Pembrolizumab-induced necrotizing myositis in a patient with metastatic non-small-cell lung cancer: a case report ，2019-8
4.Hiroyuki Toyoshi,A case of sustained ventricular tachycardia due to pembrolizumab ，2019-5
5.Gian Lima，Aseptic Meningitis as an Immune-Related Adverse Event after Pembrolizumab，2019-11
6. J. R. Brahmer, C. Lacchetti, B. J. Schneider et al., “Management of immune-related adverse events in patients treated with immune checkpoint inhibitor therapy: American Society of Clinical Oncology clinical practice guideline,” Journal of Clinical Oncology, vol. 36, no. 17, pp. 1714–1768, 2018.
7. S. Cuzzubbo, F. Javeri, M. Tissier et al., “Neurological adverse events associated with immune checkpoint inhibitors: review of the literature,” European Journal of Cancer, vol. 73, pp. 1–8,2017.
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