《Neuro Oncology 》雜誌2019年8月 28日在線發表德國、瑞士、法國、挪威、英國、西班牙、比利時、意大利等國的Goldbrunner R , Weller M , Regis J ,等聯合撰寫的《歐洲神經腫瘤學會EANO前庭神經鞘瘤診治指南。EANO Guideline on the Diagnosis and Treatment of Vestibular Schwannoma.》 （ doi: 10.1093/neuonc/noz153.） 。
與其他顱內腫瘤相比，給前庭神經鞘瘤治療提供的建議的循證證據水平較低。因此，歐洲神經腫瘤學會（European Association of Neuro-Oncology）前庭神經鞘瘤工作組（the vestibular schwannoma task force）評估了文獻中可用的數據，併為衛生醫療專業人員提供一整套建議。前庭神經鞘瘤的放射影像學診斷是通過磁共振成像進行。診斷並不總是需要組織學驗證。目前的治療方案包括觀察、手術切除、分割放射治療和放射外科治療。選擇治療取決於臨床表現、腫瘤大小和治療中心的專長(expertise)。對於小腫瘤，觀察必須與放射外科治療相權衡；而對大的腫瘤，手術減壓是強制性的，隨後可能是進行分割放射治療或放射外科治療。除了使用貝伐單抗治療神經纖維瘤病2型外，藥物治療沒有作用。
引言
本指南是歐洲神經腫瘤學會（EANO）關於前庭神經鞘瘤(VS)患者的診斷、治療和隨訪的第一份指南，目的旨在對一個在不同國家和地區的臨床實踐中存在較多差異的、但迫切需要操作程序方面的共識和標準的、缺乏對照臨床試驗性循證證據的領域給予指導。為促進未來包括對顱神經功能的完整性和長期的腫瘤控制的臨床研究和改善總體預後，需要有關於標準操作程序的共識。為了實現這一目標，歐洲神經腫瘤學會(EANO)成立了一個由來自歐洲各國的專家組成的特別工作組，考慮該疾病的多學科治療方法，以得出對診斷檢查和治療的建議。
方法
根據歐洲神經腫瘤學會（EANO）委員會的建議，工作小組的臨床學科組成涉及前庭神經鞘瘤和前庭神經鞘瘤患者的診斷和治療，所包涵的專家來自神經外科、耳鼻喉外科、放射腫瘤科、藥物治療、神經放射學、神經病理學、分子病理學和分子遺傳學。根據各臨床專業和學科概況，指南的選題分配給作者小組。個別作者檢索從1990年1月至2018年7月的Medline數據庫，從1990年1月至2018年7月的Cochrane Library資料庫，以及Embassy - Ovid、Cancer Net和科學引文索引（Science Citation Index）(全部從1990年1月至2018年7月)。使用敏感的(sensitive)和具體的關鍵詞和關鍵詞組合。對由EANO工作組成員提交所有語言的所有類型的臨床和基礎科學文章進行審議。主關鍵詞為化療（chemotherapy）、面部（facial）、功能（function）、聽力（hearing）、NF2(神經纖維瘤病2型）、神經（nerve）、神經纖維瘤病(neurofibromatosis)、觀察(observation)、結果(outcome)、放射外科(radiosurgery)、放射治療(radiotherapy)、神經鞘瘤(schwannoma)、神經鞘膜瘤(sheath)、外科（surgery）、腫瘤(tumor)、前庭神經(vestibular)，以及以上的各種組合。
在所有作者參與的達成共識的過程中，對文獻進行評估，共174篇論文被選為最後的指南。根據EFNS（歐洲神經科學聯合會）指南(見表1)，科學循證證據被分為I-IV級，推薦建議被標記為A-C級。當沒有足夠的循證證據以提出建議(recommendation)時，工作組提出提議（advice）作為“良好的做法（good practice point）”。
表1.循證證據和推薦建議級別
臨床表現及流行病學
前庭神經鞘瘤（VS），以前被稱為聽神經瘤（acoustic neuroma），在腦膜瘤和垂體腺瘤之後，代表第三種顱內最常見的非惡性腫瘤實體。它們是最常見的成人軸外後顱窩腫瘤，佔橋小腦角腫瘤的80%以上。在多數情況下腫瘤呈單側性；雙側前庭神經鞘瘤(VS)是神經纖維瘤病(NF) 2型的標誌(hallmark)(見下文)。
臨床上，大多數病人表現為以單側感音神經性聽力喪失(unilateral sensorineural hearing loss)(94%)和耳鳴(tinnitus)(83%)。眩暈(vertigo)和不穩定性(unsteadiness)等前庭症狀的發生率變化很大(患者的17%-75%)，但它們可能被低估了。大的腫瘤可引起三叉神經和麵神經的神經功能障礙（neuropathy），以及腦幹受壓和腦積水。
根據2004年至2010年美國腦腫瘤登記註冊中心（the Central Brain Tumor Registry of the United States）的資料，前庭神經鞘瘤（VS）的總髮病率為1.09例/每10萬人/每年。這一發病率隨著年齡的增大，在65 - 74歲年齡組中，最高為2.93例/每10萬人/每年,且沒有性別差異。
在世界範圍內，前庭神經鞘瘤（VS）的發病率存在明顯的地理差異:最近在美國的一項對監測、流行病學和最終結果數據庫(Surveillance, Epidemiology, and End Results database）的分析中，在8.22億人年（822 million person-years）的患者中，共有9782例前庭神經鞘瘤患者，顯示中位年疾病發病率（the median annual disease incidence）在黑人和西班牙裔中最低，白人口中最高(p<0.001)。丹麥、瑞典、芬蘭和挪威的前庭神經鞘瘤的發病率因國家而異，丹麥的發病率最高。前庭神經鞘瘤（VS）的發病率方面所存在的這些差異可能是由於遺傳和環境因素以及不同的診斷方法所造成的。改進對不對稱聽力喪失的篩查協議，更好地採集高級的影像和提高磁共振成像(MRI)的分辨率，已帶來越來越多的前庭神經鞘瘤得到診斷，且診斷時的平均腫瘤大小有下降。
前庭神經鞘瘤（VS）的危險因素很少被研究。關於英國和北歐國家的基於人群的病例對照研究的前庭神經鞘瘤的風險因素的研究，與未生育的(nulliparous）女性的相比，經產（parous）女性顯示前庭神經鞘瘤的風險較高。與第一次生育的年齡和或生育的孩子的數量無關。除已戒菸者（ex-smokers)外，目前的癌症風險較低。對潛在的觀察中的(如果存在的)潛在的生物學機制仍不清楚。
發病機制
NF2（神經纖維瘤病2型）腫瘤抑癌基因的失活被認為是常見（conventional）神經鞘瘤腫瘤發生的主要原因。最近一項完全外顯子組測序研究的結果表明，77%的前庭神經鞘瘤（VS）通過染色體22q或NF2基因突變顯示NF2基因組失活的證據。NF2失活是最常見反覆發生（the most highly recurrent）的前庭神經鞘瘤的基因組改變（genomic alteration）。45%的病例可以通過外顯子組測序來證實雙等位基因失活（Bi-allelic inactivation），而41%的病例中僅為單靶模型（one-hit）有明顯的雜合的染色體22q缺失或NF2突變。在14%的病例中，通過外顯子組測序無法檢測到NF2中的染色體組的靶（hit）。然而，前庭神經鞘瘤的腫瘤細胞中的NF2基因產物merlin的始終缺乏提示，在沒有基因失活證據的情況下，可能存在外顯子組測序未覆蓋區域的NF2靜默或突變事件(NF2 silencing or mutational events)的表觀遺傳學（epi-genetic）機制。另一項最近的全外顯子組測序研究報告關於前庭神經鞘瘤中NF2改變的一致性結果（concordant results regarding NF2 alterations in VS）。但是，在關於非NF2基因中的改變（alterations in non-NF2 genes）的兩項研究中均存在差異（discrepancies）。一項研究發現ARID1A基因(14%)、ARID1B (18%)、DDR1 (11%)、TSC1 (9%)、TSC2(7%)、CAST(8%)、ALPK2 (8%)、LZTR1(8%)和TAB3(3%)作為在前庭神經鞘瘤中反覆出現的附加基因改變（additional genes recurrently altered），而另一項研究除了CDC27(11%)和USP8 (7%)，沒有發現在這些基因中有反覆出現的體細胞突變、。因此，需要進一步的研究來闡明非NF2基因突變在神經鞘瘤發病機制中的作用。
RNA測序顯示，大約10%的與男性佔優勢有關的前庭神經鞘瘤的10號染色體上，有反覆出現的SH3PXD2A-HTRA1融合，部分與遺傳學上NF2失活(geneticNF2 inactivation)協同發生(co-occuring)。儘管獲得這種融合的精確生化結果有待闡明的是，MEK-ERK通路的激活似乎參與其中。
由於缺失和/或突變，PRKAR1A雙等位基因失活的的被認為是黑色素型神經鞘瘤的發病機制的主要事件（a major event in the pathogenesis of melanotic schwannoma）。此外，黑色素性神經鞘瘤常顯示1、2、17、22q染色體以及多變的全染色體增益（gains）的單體性（monosomy）。
NF 2（神經纖維瘤病2型）
前庭神經鞘瘤（VS）通常是孤立性腫瘤，但約4-6%與NF2有關，呈現由染色體22q上NF2基因的致病變異引起的的常染色體顯性單基因狀態。 NF2的出生發病率（birth incidence）約為2.5 - 3.3萬分之一，而經診斷的患病率（diagnositic prevalence）約為1 / 60-70,000。罕見的是，有神經鞘瘤是由LZTR1基因中的致病性變異所引起，可導致孤立的前庭神經鞘瘤（VS）或可誤診為NF2的前庭神經鞘瘤。當符合表2的標準時或當結構DNA或兩個解剖上不同的腫瘤中發現有NF2基因有致病突變時，就可以診斷出NF2。雖然NF2通常表現為雙側前庭神經鞘瘤（VS），但在多達15%的患者中也可能表現為伴有其他NF2特點的單側前庭神經鞘瘤（VS）。此外，LZTR1致病性變異也可在年輕時出現明顯孤立的前庭神經鞘瘤，特別是在年齡<25歲時，106例明顯孤立性前庭神經鞘瘤患者中，9例(8.5%)為NF2, 3例(2.9%)有LZTR1致病性變異。首先影響到的是家庭中的個體，尤其是那些有單側表現的，通常(30-35%)是致病基因變異的嵌合體（mosaic for the causative gene variant），因為這發生在胚胎發生的早期（early embryogenesis），並沒有出現在配子（gamete）中。NF2腫瘤通常由多灶性不同無性系克隆事件（clonal events）和多次二次靶物（secondary hits）影響在內聽道內的NF2基因伴有在整個過程中管內兩條前庭神經根受到影響（both roots of the vestibular nerve being affected throughout its course in the canal）。這使得手術和如放射治療等其他干預措施因複發率越來越高而越來越困難。由於有惡性轉變和誘發繼發腫瘤的危險（malignant transformation andsecondary tumor induction），要注意對年輕的NF2患者中應慎重使用放射治療。雖然NF2在其病程中變化很大，但與很短的預期壽命相關的外顯子2-13截斷變異（truncating variants）有很強的基因型-表現型的相互關聯。NF2可導致遍及中樞和外周神經系統的神經鞘瘤，病人也可能發生腦膜瘤和脊髓室管膜瘤，相關的併發症發生率嚴重影響生存質量,降低預期壽命。
表2.神經纖維瘤病2型的定義
什麼時候考慮NF2 （神經纖維瘤病2型）?
在< 30歲的個體出現單側前庭的或其他散發的神經鞘瘤或< 25歲的個體出現腦膜瘤時，應考慮NF2（神經纖維瘤病2型）。在1-10%的病例中可以發現種系致病性變異（Germline pathogenic variants）。雖然在種系中檢出率較低，但如果在兩個腫瘤中都發現一種相同的NF2致病變異，NF2嵌合體（mosaic NF2）可被確認，也應在有兩個與NF2相關腫瘤的老年患者中考慮NF2。
診斷步驟
影像
磁共振成像(MRI)是鑑別疑似前庭神經鞘瘤的首選方法，使用對比增強T1加權掃描被認為是初步評估和術後評估復發或殘留腫瘤的黃金標準。計算機斷層掃描(CT)在評價前庭神經鞘瘤中起互補作用。CT能提供關於特別是關於巖骨的有關顱底手術解剖的有用的術前信息。MRI擬定的協議方案中應包括標準的T1和T2加權序列，彌散加權成像(DWI)和流體衰減反轉恢復序列(FLAIR)。彌散加權成像(DWI)有助於鑑別前庭神經鞘瘤與蛛網膜囊腫（arachnoid）或表皮樣囊腫(epidermoid cysts)。至少一個T2加權序列是強制性的，以排除如多發性硬化症或膠質瘤等有類似前庭神經鞘瘤症狀的潛在的腦幹病變。軸向的亞毫米級（）sub-millimetric）重T2加權序列是最重要的序列,以評價前庭耳蝸神經及其分支，並將神經描述成在鄰近的腦池中被高信號腦脊液包圍的一個線性的低信號結構(FIESTA, CISS或DRIVE序列)。MRI協議中應該包括釓劑增強前後的軸向T 1加權序列是一個普遍的共識。可以使用薄層自旋迴波(SE)或TSE/FSE序列的T1加權序列或亞毫米級的T1加權三維（3D）梯度回波(GRE)序列。
前庭神經鞘瘤（VS）表現為實質性的結節性腫塊，在內聽道內(IAC)的管內段(intracanalicular)部分常導致內聽道變寬。較大的病灶可以突出進入橋小腦池，而較小的病變往往只侷限於內聽道（IAC）或迷路(labyrinth)。在T1加權成像上，腫塊通常是等信號的，釓劑給藥後有強烈的增強。在T2加權成像上，病變為不均勻的高信號，而較大的病變可能表現為散在的囊性退化改變（scattered cystic degenerative changes）和出血性區域(圖1)。通常不存在鈣化。
圖1.(Koos III級)管內段和腦池段的前庭神經鞘瘤（VS）。軸向三維（3D）重T2加權序列(DRIVE序列) (a)顯示前庭神經鞘瘤從聽神經內孔（the internal porus acusticus）擴張進入橋小腦角池。冠狀位t2加權成像(b)顯示小腦中腳（middle cerebellar peduncle）有輕度的腫塊佔位效應。軸位T2上(c)可見明顯的囊性退行性改變，以及釓劑給藥後(箭頭)冠狀位 T1加權成像(d)。
雖然目前關於省略釓劑增強後的T1加權序列尚存爭議，採用基於釓對比劑的T1加權MRI仍被認為是前庭神經鞘瘤診斷性檢查的金標準。
表3 .Koos 分級系統
組織病理學
前庭神經鞘瘤（VS），以前被認為起源於前庭耳蝸神經的神經膠質（glial）-許旺氏（Schwannian）過渡性區域(transitional zone)內的許旺氏細胞（Schwann cells），實際上可在第VIII對顱神經的任何位置出現。在大約80%的病例中，它們被發現在前庭部分（the vestibular portion），而在大約20%的病例被發現在耳蝸部分（the cochlear portion）。根據2016年世界衛生組織（WHO）分類作出的診斷。常見的前庭神經鞘瘤（VS）的蘇木精/伊紅染色切片（hematoxylin/eosin-stained sections）的組織學表現與其他定位的神經鞘瘤的相似，在絕大多數病例中具體足夠進行形態學診斷。Antoni A型細胞區的梭形細胞（spindle cells）束狀交織(interlacing bundles)，並與少細胞的（hypocellular）、疏鬆的微囊性的(loose microcytic)Antoni B型區交錯(alternating)形成特徵。由柵欄狀核的排列（arrangements of palisading nuclei）與包含細胞進程的區域(zones containing cell processes)交替而成的Verocay小體（body）是另一種典型的神經鞘瘤結構。免疫組織化學上，S100B和SOX10的前庭神經鞘瘤（VS）呈瀰漫性陽性。富細胞性神經鞘瘤（cellular schwannoma）和黑色素性神經鞘瘤（melanotic schwannoma）是可能帶來重要的鑑別診斷方面的考慮的變異型。富細胞性神經鞘瘤（Cellular schwannoma）的特徵是細胞豐富（hypercellularity）,無(結構良好的)Verocay小體的Antoni A型佔優勢或獨有存在的（predominance or exclusive presence）Antoni A型。這些腫瘤被認為是良性的，因此與惡性外周神經鞘膜瘤(MPNST)相區別是很重要的。黑色素性神經鞘瘤（Melanotic schwannoma）是世界衛生組織（WHO）認可的一個獨特的實體（distinct entity），很少的是可能也會影響顱神經。黑色素性神經鞘瘤顏色很深（grossly pigmented），表達如HMB45或melan-A等黑色素細胞的標誌物，帶來包括黑色素瘤（melanoma）在內的不同的鑑別診斷。50%的砂礫體型（psammomatous）黑色素性神經鞘瘤的亞型(sub-variant)與Carney複合症(complex)相關，這是一種包括粘液瘤（myxomas）和色素沉著過度（hyperpigmentation）以及內分泌過度活躍的常染色體顯性遺傳的臨床疾病（an autosomal dominant clinical condition）。與常見的(conventional)或富細胞性的（cellular）神經鞘瘤相比，黑色素性神經鞘瘤有10%的惡性變的風險。
分子病理學
目前，分子分析還沒有用於診斷、預測（prognostication）或指導治療（guiding therapy）。GNAQ/GNA11、BRAF和pTERT的熱點突變有助於區分野生型)黑色素性神經鞘瘤(melanotic schwannoma）與黑色素細胞瘤（melanocytoma）(通常為GNAQ/GNA11突變)或皮膚黑色素瘤（cutaneous melanoma）(通常為BRAF, pTERT突變)。使用基因組廣泛的甲基化狀態（genome wide methylation profiles）作為一個極好的工具來區分生物學上不同的腫瘤群，進行表觀遺傳分析。相比其他部位的神經鞘瘤，大多數前庭神經鞘瘤形成一個獨特的甲基化群集（distinctive methylation cluster）。甲基化狀態（Methylation profiles）也將(細胞性[cellular)神經鞘瘤同組織學上類似的（histological mimics）相區分。一套常見的（conventional）和黑色素性神經鞘瘤（melanotic schwannomas）的標準組（reference）包含在近來發展起來的以DNA甲基化為基礎的腦腫瘤分類工具中。還需要進行其他研究以闡明SH3PXD2A-HTRA1融合或前庭神經鞘瘤的任何其他分子改變，是否與預後相關。
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