1.環孢素是一種什麼藥物？
答：環孢素是一種從絲狀真菌培養液中分離出來的由11個氨基酸組成的環肽，是一種神經鈣調蛋白抑制劑，可競爭性結合並抑制鈣調神經蛋白，具有強效免疫抑制作用，是較強的選擇性作用於T細胞的第三代免疫抑制劑，可減少各種促炎細胞因子的產生。
2.環孢素的免疫作用機制是什麼？
答：（1）直接或間接抑制細胞毒性T淋巴細胞功能或活性：主要作用於細胞週期的G1早期，阻止T細胞進入G1晚期及S期，因而抑制T細胞表達IL-2受體，抑制其母細胞化及增殖。
（2）通過直接或間接抑制B細胞（抑制T細胞功能而間接影響）。
（3）降低NK細胞比例和毒性。
3.哪些複發性免疫性不良妊娠患者可用環孢素？
答：（1）反覆試管移植種植失敗或反覆生化：通過誘導母胎界面免疫耐受、改善Th2優勢、降低NK細胞，促進胚胎的粘附和伸展。
（2）既往有免疫異常導致的子癇前期而再次妊娠：孕早期就開始用，可良性調節滋養細胞的浸入，防止孕中晚期發生先兆子癇。
（3）免疫異常導致的子癇前期：環孢素可有效降低促炎因子TNFa、IL-6、IL-17和IFN-γ水平，促進抗炎因子IL-4和IL-10分泌，降低收縮壓和尿蛋白。
（4）有明確的自身免疫病如系統性紅斑狼瘡等，為防止孕期病情活動或孕期已出現病情活動。
（5）頑固性免疫相關性血小板減少。
（6）其他難治性複發性免疫相關性不良妊娠，經其他常規治療無效。
（7）某些特殊的指標異常：孕早期的HCG增長不良懷疑免疫因素所致；NK細胞比例高和毒性高排除感染等其他因素所致。
4.如何使用環孢素？
答：（1）對於自身免疫性疾病如狼瘡，急性期用量為3~5mg/(kg·d)，緩解期可減量為2～3mg/(kg·d)。
（2）對於反覆不良妊娠患者來說，目前尚無確切劑量。根據文獻報道，5mg/kg時降低胚胎吸收率的效果最佳。也有文獻指出，孕前30~60天可用環孢素50mg，每日2次或3次，並在服藥第15天、第30天，查谷濃度，使血藥濃度維持在80~150ng/ml，孕後持續使用該劑量，可有效促進免疫異常導致胚胎著床和防止自然流產。根據我們的臨床經驗，環孢素每日劑量50~150mg均可有效發揮作用。
5.環孢素的不良反應有哪些？
答：在長期大劑量使用，可能會帶來某些不良反應，藥品說明書羅列得比較多，總結如下：
（1) 急慢性腎毒性：這是最嚴重的不良反應，血藥濃度300ng/ml可能會不可逆，小劑量可有腎間質纖維化、腎小管萎縮。
（2）肝毒性：表現為肝酶和膽紅素上升，多發生於用藥早期，有自限性。
（3）高血壓：可能與交感神經興奮，對血管平滑肌直接收縮作用及改變了腎臟的血流動力學有關。
（4）降低免疫力：誘發腫瘤和病毒、真菌感染風險。
（5）代謝異常：高脂血症、糖耐量異常、高尿酸血癥及痛風。
（6）神經毒性：表現為肢體震顫、頭疼、失眠、手掌足底燒灼感等，嚴重者會出現嚴重神經系統併發症。
（7）大劑量使用，會出現胎兒宮內生長受限、子癇前期、羊水少、胎膜早破。
（8）其他：多毛、牙齦增生等。
6.如何降低環孢素帶來的不良反應？
答：（1）服用時間和服用劑量儘可能控制，為最小有效劑量，在不能足夠把握使用劑量時，可從小劑量逐步增加。
（2）服用過程中，隨時觀察藥物不良妊娠，當出現藥物副作用時，及時減少劑量或停藥。
（3）病情需要使用較大劑量時，可進行血藥濃度監測。
（4）按時整粒服用，服用時與牛奶或果汁同服，不能與柚子、葡萄汁同服。
（5）尤其注意如果聯用可增加環孢素濃度和毒性的藥：西咪替丁、地爾硫卓、紅黴素、酮康唑等。使用時，減少劑量。
（6）不建議與其他強效免疫抑制劑如他克莫司或硫唑嘌呤聯合使用。
7.複發性免疫性不良妊娠患者何時開始服用環孢素？
答：（1）對於因免疫異常導致的反覆不著床或不孕，推薦在排卵或移植前5~7天開始用藥。
（2）如果環孢素影響月經週期，且免疫性不良妊娠發生在孕期中，可在確定懷孕後開始使用。
（3）以上開始使用的推薦基於如下理論：環孢素平均起效時間為5.8天，半衰期為4小時。合適劑量的環孢素對滋養細胞活性及功能有良性調節作用，有助於胚胎的植入。
8.複發性免疫性不良妊娠患者用環孢素到什麼時候？
答：（1）對於有明確自身免疫病如狼瘡，孕前在用的患者，整個孕期使用。
（2）對於由於免疫導致的不良妊娠，有使用環孢素的指證，可用至不良妊娠最大孕周後至少2周。
（3）對於因免疫因素導致的反覆不著床者，可用到出現胎心胎芽或HCG超過10萬以上。
9.環孢素與他克莫司可以聯合使用嗎？
答：不推薦他克莫司和環孢素聯合應用，因為兩者作用機制相似，且他克莫司增加環孢素A的半衰期，毒性可能相加，尤其是腎毒性。
10.如何測定環孢素的血藥濃度？正常值是多少？
答：建議固定時間服藥，每12小時服藥一次。血藥濃度達到穩態後（第五次服藥前），測定環孢素A谷濃度值（即第二天早上，在服藥前測定），服藥後2小時空腹抽血測峰濃度值。一般以測定谷濃度為主，正常值為100~150ng/ml。
11.何種情況下需測定環孢素的血藥濃度？
答：如下情況需測定血藥濃度：
（1）肝功能受損，因為環孢素大部分經肝代謝自膽汁排出。
（2）胃腸道功能欠佳時。環孢素主要在小腸吸收，腹瀉及胃排空速度會影響吸收。
（3）血紅細胞數量及血紅蛋白含量偏低時。環孢素60%~70%被血紅細胞攝取,約30%結合於血漿蛋白和其他蛋白。
（4）與葡萄袖汁合用時：葡萄袖汁含有抑制肝臟代謝環孢素的酶類，導致血藥濃度升高。
（5）與以下藥物聯合使用時：
（a）增加血藥濃度的藥：抗真菌藥、H2受體拮抗藥、鈣通道阻滯劑、達那唑、炔諾酮、甲睪酮、大環內酯類抗生素、大劑量甲基潑尼松龍；抗病毒藥更昔洛韋、阿昔洛韋。
（b）降低血濃度的藥：抗結核藥、抗驚厥藥、抗癲癇藥、曲格列酮、聯苯雙酯。
12.用過環孢素的患者，產後需做什麼監測嗎？
答： 對於輕中度複發性不良妊娠孕婦患者來說，多數在孕早期使用，對產後沒有大的影響，無需特別監測；而對於較嚴重的複發性不良妊娠（先兆子癇等）或明確的較嚴重的自身免疫病如狼瘡孕婦來說，整個孕期均使用了環孢素，產後需要監測自身免疫病病情的活動情況，必要時測定環孢素濃度調整劑量，孕中晚期使用劑量超過150mg/d，出生的孩子最好在半歲內不注射活疫苗或減毒活疫苗，死疫苗是可以注射的。
13.使用環孢素等免疫抑制劑期間，如何監測免疫狀態，防止出現感染？
答：如果出現如下的1個或幾個異常，提示免疫力降低：
（1）臨床表現：平時容易發熱、感冒和感染，口腔黏膜出現白色物質附著。
（2）細胞免疫:定期查血常規和T、B淋巴細胞亞群發現，淋巴細胞總數低於600/ul，CD4+T細胞低於200/ul。
（3）體液免疫:血清IgG和或IgM和或IgA水平比正常值低，或明顯低於原來自己的數值。
（4）定期檢查血常規和拍胸片(尤其是老年人)。
14.如在使用環孢素等免疫抑制劑期間，出現感染怎麼辦？
答：（1）減量或停用環孢素等免疫強效抑制劑。
（2）在未用抗生素前，有高熱寒戰時抽血查血培養(連續抽血)、C-反應蛋白和血清降鈣素原(細菌)。
（3）為鑑定感染類型，還需做感染部位的塗片革蘭染色體及培養、γ干擾素釋放實驗(結核)、G試驗及GM試驗(黴菌)、病毒抗體等。
（4）動態監測血常規、尿常規、C-反應蛋白、血清降鈣素原及胸片等。
（5）就診，使用敏感抗生素。
15.封閉抗體陰性需要用環孢素嗎？
答：如果只是封閉抗體陰性，而無複發性不良妊娠，可不做特殊處理；如果反覆出現免疫相關不良妊娠，且化驗指標提示免疫亢進或紊亂，夫妻HLA相似位點達2~3個以上，經其他基本藥如小劑量強的松、阿司匹林和羥氯喹等治療無效的情況下，是可以使用的。
16.孕期用過環孢素，寶寶出生後可接種疫苗嗎？
答：如果是孕早期用過環孢素，寶寶出生後可以正常接種疫苗，包括活疫苗和死疫苗；如果孕中晚期使用過大劑量（>150mg/d），則不建議在半歲內接種活疫苗或減毒活疫苗，而死疫苗是可以接種的。
17.用環孢素會降低人體免疫力嗎？
答：由於環孢素直接或間接抑制T、B和NK細胞等的活性，可下調人體免疫力。所以，免疫亢進或紊亂的自身免疫病或複發性免疫不良妊娠患者，使用後，可以降低免疫系統對自身組織包括胚胎的攻擊，而免疫低下的患者，可能免疫力進一步降低，誘發感染等。
18.環孢素和羥氯喹需要同時服用嗎？可以同時吃嗎？
答：（1）環孢素和羥氯喹屬於兩種作用機制不同的藥，在自身免疫病和複發性免疫性不良妊娠的治療中，可以聯合使用，醫生根據具體情況來定。
（2）具體服用時間點：環孢素（脂溶性藥）以空腹服用最佳，羥 氯喹以飯後半小時服用最好。
19.環孢素是否可提高免疫性複發性不良妊娠患者的保胎成功率？
答：是的，對於免疫相關的不良妊娠，環孢素可通過如下途徑提高保胎成功率：
（1）誘導母胎免疫耐受：促進Th2模式為主，間接抑制NK細胞活性。
（2）促進滋養細胞增殖、侵襲和遷移。
（3）抑制細胞凋亡的線粒體途徑，從而減少妊娠晚期滋養細胞的凋亡。
（4）有效降低促炎因子TNFa、IL-6、IL-17和IFN-γ水平，促進抗炎因子IL-4、IL-10分泌，降低收縮壓和尿蛋白，改善子癇前期。
20.環孢素可降低哪些異常的免疫學指標？
答：（1）外周血和宮腔內NK細胞比例和毒性。
（2）外周血的IL-2和TNF-α：它們可促使NK樣細胞轉化為具有細胞毒性的殺傷細胞，損害胎盤組織。
（3）外周血IL-6、IL-17和IFN-γ。
（4）與病情活動相關的自身抗體的滴度。
（5）免疫球蛋白。
21.環孢素可以飯後服用嗎？
答：環孢素屬於脂溶性藥物，飯後服用可能影響環孢素的吸收率，降低藥效，故不建議飯後服。但是，如果空腹服用有較嚴重的胃腸道反應，為降低胃腸反應，飯後服用也未嘗不可。
22.服用環孢素的安全劑量是多少？
答：對於肝腎功能正常的自身免疫性疾病患者來說，環孢素的安全劑量是每公斤體重3~5mg，而對於孕婦來說，通常使用劑量不超過150mg/d。
23.服用環孢素需複查哪些項目？
答：定期複查肝腎功能、血壓、血脂，並關注血鉀和血鎂水平，因環孢素有一定的肝腎毒性，還可引起血壓和血脂增高。但通常發生率不高，且減量或停藥後可以恢復。
24.如果用環孢素有副作用或療效不好，有無替代環孢素的藥物，如何服用？
答：可用他克莫司替代，因環孢素與他克莫司同屬於神經鈣調蛋白抑制劑，它們的作用機制相似。根據他克莫司的血藥濃度或Th1/Th2升高情況調整劑量，他克莫司的有效血藥濃度是5~10ng/ml。有研究建議，Th1/Th2比值為10.3~13時，每天服1mg；比值為13~15.8則每天服用2mg；比值>15.8，則每天服用3mg。
25.如果從環孢素替換為他克莫司，如何等效替換？
答：目前尚無他克莫司和環孢素等效替換的研究，醫生根據病情綜合判斷。建議根據臨床表現、血藥濃度和Th1/Th2比值來判斷。
26、把環孢素與他克莫司相互替換，是否需要兩個藥聯合用幾周，好接替療效呢？
答：不需要。一方面聯合使用可能會增加腎毒性，另一方面，它們的作用機制相同，均抑制鈣調神經磷酸酶。
27.環孢素有很多種類，我用哪種比較好，進口的比國產的好嗎？
答：（1）需根據藥物的劑型、生物利用度和不良反應來綜合評價，總體來看，國產和進口藥物差別不大。
（2）研究顯示，進口與國產的環孢素口服液的生物利用度無明顯差別，而進口環孢素膠囊較國產生物利用度高。
（3）不管國產還是進口環孢素，微乳化的製劑可能對肝損傷較小。
28.偶爾漏服了一次環孢素，下一次服用是否把漏服的加上呢？
答：偶爾漏服一次，對療效不會有太大影響，但是如果一次服用的劑量過大，可能會出現不良反應，故不需下次加上。
29.環孢素需要如何保存？可以冷凍嗎？
答：常溫保存即可，而微乳化口服液劑型可冷凍，有人觀察了環孢素微乳化口服液在常溫驟降至-140℃，又驟升至-95℃，再降至-120℃及40℃條件下，均具有良好的穩定性。
30.哪些藥物與環孢素一起使用，導致療效降低？
答：有些藥與環孢素聯用，會降低其療效，如結核藥、抗驚厥藥、抗癲癇藥、抗糖尿病藥（曲格列酮）、護肝藥（聯苯雙酯）等。
31.環孢素停藥的時候，需要逐步停用嗎？藥效是否會反跳？
答：環孢素可直接停藥，不會發生反跳。
32.試管移植多次不著床，能否用環孢素？
答：如何經過詳細檢查，判斷胚胎不著床與自身免疫和同種免疫相關，可考慮使用，因合適劑量的環孢素對絨毛細胞滋養細胞活性及功能有良性調節作用，還可調節免疫因子，抑制活性氧的生成，保護細胞線粒體，改善胚胎髮育和植入微環境，提高胚胎植入潛能。除此以外，環孢素還會使免疫向Th2轉化，有利於胚胎的種植。
33.新冠肺炎期間，能否服用環孢素？
答：主要根據自身免疫狀態和疾病控制情況而定，如果平時就易感冒，檢查提示免疫功能的指標均低下，原有疾病已得到控制，那麼在這種非常時期，建議不用。如果免疫狀態基本正常或亢進，且疾病的控制也需要，那就可以用，只不過，使用的劑量適當降低，使用時間適當縮短。服用劑量不大且持續時間不長，對免疫力的影響應不會很大。平時需積極防護，不接觸疑似患者，少出門，勤洗手。
34.甲狀腺功能異常，能服用環孢素嗎？
答：可以服用。
35.環孢素最長可服用多久？服用時間長會產生毒性嗎？
答：環孢素是一種整個孕期可服用的藥，長期服用要注意監測肝腎功能、血壓、血脂、血鈣和血鎂。孕後期需超聲監測胎兒發育和羊水情況，因有引起生長受限和羊水減少的報道。
36.環孢素用溫開水送服，是否會降低藥效？
答：是的，有一定影響。因環孢素是一種脂溶性藥物，當與脂溶性食物如牛奶、果汁或其他飲料同服時，可提高其生物利用度。而水是非脂溶性的，故用水服用時，環孢素的吸收會有所下降。
37.孕期用環孢素安全嗎？
答：由醫生綜合評定，一般情況下是安全的。
（1）2004年,美國國家移植後妊娠註冊機構NTPR對1991年以來1319例使用環孢素的器官移植患者妊娠結局進行了統計發現，70%以上用治療劑量的環孢素進行器官移植後妊娠有了健康的後代，故可安全用於妊娠期。
（2）國外已有報道，妊娠期合併狼瘡、類風溼及再生障礙性貧血等疾病用環孢素治療，療效肯定，對胎兒生長及發育無明顯影響。
（3）英國2016年指南指出，妊娠期可使用最低有效劑量環孢素，推薦等級B。(4)曾報道近10000例，用該藥後，新生兒畸形率無增加。
38.哺乳期可以用環孢素嗎？
答：2016年英國風溼病學會和英國風溼病衛生專業人員協會指出，環孢素可以在哺乳期服用。
39.如何減少哺乳期服用環孢素對孩子的影響？
答：環孢素的半衰期為4小時，為避免因服用該藥對孩子產生不良影響，建議服藥四小時後進行哺乳。
40.用環孢素後，出現牙齦增生怎麼辦？
答： 停用或減少劑量，口腔科就診。
41.用環孢素後，出現血壓增高怎麼辦？
答：根據病情酌情減，停藥，並服用鈣離子拮抗劑如硝苯地平降低血壓，心內科就診。
42.用環孢素後，出現腎臟功能異常怎麼辦？
答：（1）輕度腎臟功能異常，可減少劑量，2周後複查，如果沒改善，則停藥，腎內科會診。
（2）如果腎臟功能明顯異常，則立即停藥，並改善腎臟灌注、抗凝和抗血栓治療。
（3）環孢素的腎毒性，可能與激活了交感神經系統和腎素-血管緊張素系統，導致腎血管收縮，加上環孢素可能對血管內皮直接損傷，引起血栓形成等有關。臨床工作中，我們總是與低分子肝素同時使用，似乎很少看到誘發腎臟功能異常的情況。
43.用環孢素期間，反覆出現陰道瘙癢，醫生說是黴菌感染，怎麼辦呢？
答：黴菌是人體正常的寄生菌，出現致病情況，說明免疫力低下。因此，一方面根據情況酌情減量，另一方面用鹼性溶液如2~4％碳酸氫鈉或肥皂水沖洗外陰及陰道，沖洗後，再用制黴菌素片劑或栓劑塞入陰道內，每次10萬~20 萬單位,每晚一次，10~14天為一療程，外陰再塗以3％的克黴唑軟膏，頑固者可口服氟康唑，每次150毫克,一天一次，連服三天，治療中禁性生活，內褲每日更換洗淨煮沸消毒。平時生活飲食規律，注意腹部保暖，多吃清淡的飲食，不要吃生冷辛辣刺激性食物，營養搭配均衡。
44.複發性免疫相關性不良妊娠患者孕早期服用環孢素是否影響孩子智力？
答：從目前觀察到的臨床資料來看，還未發現環孢素影響孩子智力的情況。另外，有報道，如果體內IFN-γ、IL-1和IL-6太高，不加以控制，還可能損傷胚胎的腦發育，而環孢素還有抑制這些促炎因子的作用。
45.複發性免疫相關性不良妊娠患者孕期服用了3個月環孢素，會導致胎兒畸形嗎？
答：2016年歐洲風溼學會關於妊娠和哺乳期安全用藥指南指出，環孢素可以在孕期安全服用。大量的基礎研究和臨床實踐也表明，合適劑量的環孢素不增加致畸的風險。
46.複發性免疫相關性不良妊娠患者服用環孢素後，為何NK細胞比例卻越來越高了？
答： 可能的原因如下：
（1）環孢素劑量不夠。
（2）環孢素耐藥和不敏感。
（3）體內存在可能的隱性感染也不能排除。建議尋找有無隱性感染灶，如果沒有隱性感染，可改變環孢素劑量或更換為他克莫司。
47、複發性免疫相關性不良妊娠患者外周血檢測NK細胞比例正常或低，能否使用環孢素？
答：是否用環孢素，需要綜合判斷，並非單一根據外周血NK細胞比例就加環孢素。主要原因是：
（1）T細胞和B細胞的異常活化也可能導致不良妊娠，環孢素對它們也有作用。
（2）外周血NK細胞比例正常或低下，但不能排除其毒性增高，NK細胞分泌的IFN-γ和TNFa產生毒性，如果檢測IFN-γ和TNFa增高或NK細胞毒性強，也可服用環孢素。
（3）外周血的NK細胞比例正常，不一定完全反映宮腔內胚胎著床部位的NK細胞狀態。
（4）某些自身免疫病如狼瘡等的孕婦，孕前一直服用環孢素，即使NK正常或降低，為防止孕期復發，也需一直服用，但孕期需綜合判斷免疫功能和病情，及時調整劑量。
48.服用環孢素引起胃疼怎麼辦？
答：可能是副作用，可用牛奶送服，並在飯後服用。必要時，服藥前服用達喜（鋁碳酸鎂片），仍不能緩解，可以減少劑量或停藥。
49. 男方生育期服用環孢素，可以嗎？
答：2016年《英國風溼病學會和英國風溼病衛生專業人員協會妊娠期和哺乳期用藥指南》指出，根據有限的證據，父親可以使用環孢素或者他克莫司。
50. 權威的藥品說明書上，寫著孕婦禁用或慎用環孢素，那臨床上為何還使用？
答：藥品說明書上的內容總是落後於臨床實踐，尤其是在適應證的補充。藥品說明書上的內容均出自前期的藥物臨床試驗資料，前期的研究不可能把孕婦納入試驗組（違反倫理），所以幾乎所有的藥品說明書上均寫上孕婦、哺乳婦女慎用或禁用，包括環孢素。
只有上市後，某些患病的女性在孕期不得不使用，使用後沒有發現問題，最終確定在孕期可使用，形成國際或國內專家共識和指南，而藥品說明書是不會修改的，藥廠也不可能花大量的經費為這樣一個小小適應症而修改。
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