2019第六屆諾貝爾獎獲得者醫學峰會暨未來科技創新論壇，9月20日在成都正式落下帷幕。本屆論壇著眼於腦科學與類腦科學研究前沿及應用、人工智能技術應用的現狀與未來、智慧醫療、智能養老等多個主題，以全球視野展現前沿科技，探討未來醫學發展大勢，助推醫藥健康產業的全球化合作與發展。
王曉東院士表示，很多疾病的路徑都是和急性的肝損傷發病的路徑相似，根據相應的證據，可以找到造成阿爾茨海默症發病的路徑。
以下為美國國家科學院院士、中國科學院外籍院士、北京生命科學研究所所長、百濟神州（北京）生物科技有限公司創始人 王曉東教授，在“未來科技創新論壇”上的精彩演講摘要。
我研究的主題和人工智能有一些聯繫，至少我覺得在這個方面來說人腦科學的研究是很重要的。
我的實驗室在過去的十年間一直關注於程序性的細胞死亡，這也是意味著它包含了細胞的壞死和凋亡過程。為什麼叫程序性細胞的壞死呢，可以在這個視頻中看得很清楚（VCR），這裡是一個細胞培養液裡的視頻，我們可以通過一些特異性的方法去改變細胞程序性的凋亡過程。這個細胞在經歷一個凋亡的過程，細胞膜破裂之後，細胞內容物就會流出，細胞就會凋亡。
過去的十年間，我的實驗室一直致力於關鍵的細胞凋亡的核心成分，如果瞭解它的成分，我們就會知道這種成分和所謂的細胞凋亡過程有所不同，這也和過去我們對於程序性的細胞死亡的研究有所不同。
細胞凋亡的過程在壞死的過程中，它受到了細胞因子變化的影響，細胞死亡的過程是一個什麼樣的機理，所有的這些介導物包括了TNF、RIPE等等，這個過程實際上很清楚。通過一個介導，它把信號進行了傳導，通過蛋白進行一次介導，或者是叫TRIP的蛋白質，它能夠對TRIF做出響應，做出反應，一旦這個信號在細胞內部被傳導之後，它將會進入到REP3，它是一種細胞因子，RP3是有聯繫的，RP3可以找到MLKL的夥伴，實際上它不是一個真正意義上的細胞，它是一個偽的細胞，它會結合活化的RIPE，然後變成RP3，RP3將會進一步發展，它會發展到這樣一個大小。針對LMKF我們可以研製出相應抗體，我們可以使用抗體來描述組織裡面的路徑，這是在組織的哪一個路徑裡得到的活化呢？
我給大家展示的幻燈片是與某實驗室合作的成果，因為那個實驗室收集了很多急性的肝損傷的病人樣本，因為病人藥物服用的問題，造成急性的肝衰竭或者肝損傷。這家實驗室有很多的生理樣本，通過這些樣本我們可以進行深入的研究，這意味著不同類型的組織的破壞過程中，這些路徑會被關閉掉。我們也研製出了小分子，是由激酶或者偽激酶組成的，在這個過程中如果它進行進化，會產生退行性的疾病，這都是因為激酶和偽激酶的原因。
我們研發了抑制劑，我們在尋求到底如何理解造成一些疾病發病的機理。現在進行了很多文獻回顧之後，看到很多疾病的路徑都是和急性的肝損傷發病的路徑相似，我們根據相應的證據，可以找到造成阿茲海默症發病的路徑，這種路徑和一些退行性的神經疾病有某種程度的關係。
人類已經研發出了MLKL，我們在發展動物模型試驗的過程中沒有發現任何的缺陷，所以我們覺得這是不是太完美了，我們需要能夠更多的去進行分析，然後去制訂出更好的疾病發生的動物模型，去明確是什麼樣的機理，什麼樣的路徑造成疾病的發生。
在和我的學生進行了一次很難過的會晤之後，我們最後的結論就是繼續對這些試驗對象進行研究，讓試驗的大鼠能夠長壽。通常我們不會在實驗室裡讓動物的壽命過長，一般都是我們使用比較小的，或者是比較年輕的動物來進行研究，但是因為我們的研究成果已經被其他的機構研究過了，所以我們不得不繼續在現在研究的基礎上研究動物長壽機制的問題。
在一年之後我的研究生又來找我，他說這些試驗鼠看上去很奇怪，表現非常奇怪，為什麼很奇怪，它們哪些特定的器官看上去很奇怪呢？我給大家一個結果，在這個器官是一個精囊，這個精囊是男性的生殖系統的組成部分，這個精囊裡儲藏了大量的液體，這個液體將會組成精子。精囊在人體內，隨著老鼠的年齡變老，這個器官可能會變大，最終會變成之前的3倍大。但是當動物的年齡增加，比如說在1年之後，特別是在15個月的大鼠發育之後，大鼠的年齡等同於人類年齡的六七十歲，在那個年齡它們的儲精囊就會變大。但是看到RP3的反應，這個動物好像在生理上，在生殖方面沒有任何的缺陷，但是當他們變老之後生殖系統反而變大了，它們的精囊沒有變大，這主要是存在於男性生殖系統中的精囊。
上面顯示黃色的部分，精囊裡面含有大量的液體，但是在男性的生殖系統中，關鍵部分是他的睪丸，動物的睪丸會有什麼變化呢？我之前提到隨著動物的年齡變大，它的精囊就會變大，但是它的睪丸會有什麼樣的變化呢？這是一個細精管，在這個細精管旁邊有內腔，內腔裡有一些睪丸間質細胞，以及其他的細胞。對於幼鼠來說，除了睪丸間質細胞，還有其他的細胞。所有的這些細精管裡的內容物發生了變化，包括WT，包括PRP3，包括MLKL，這是實驗室的動物超過12個月大的時候，它的細精管包括睪丸的變化情況。這個圖像有兩部分，下面的部分是放大的，這是在細精管內部的細胞，但是對於同樣齡的大鼠，它們的細精管看上去很正常，中間的部分充斥了精子。不光是精囊，還有動物的睪丸看上去也更年輕，那麼其他的指標怎麼樣呢？
我們也對它們進行了另外的測試，對它的睪丸素進行了一次測試，在接受試驗大鼠的睪丸素好像還是保持著比較年輕，即便在12個月之後。細精管的變化包括精囊隨著動物年齡的增大，精囊會變大，裡面的物質會消失，動物所分泌的睪丸素可以識別MLKL，能夠讓你更好的瞭解到這個路徑，包括RPL3型和MLKL睪丸的變化情況。在4個月大的動物模型中看上去很正常，沒有一些MLKL的信號，但是看看18個月大的動物模型，這是它們的睪丸對比，這說明了在睪丸層面這種程序性壞死的過程是受到MLKL和另外一個方式進行調節的。這對於我們觀察老化狀態很重要，這是一種顯性的情況，而有一個程序的核心就是RPL3，如果把這兩者敲掉睪丸不會變老，即便大鼠變老睪丸還保持年輕。
這即便看上去比較年輕，對於老鼠實驗室模型我們可以進行測試，我們把雄性老齡大鼠和年輕幼鼠進行一個比較，我們讓它和幼雌鼠進行交配，看它能不能懷孕。這是十三月齡大的大鼠模型，可能等同於人類70歲的年齡。我們發現有20%的十三月齡大的大鼠還能讓雌鼠懷孕，而對於敲掉RPL3的大鼠它們還可以讓80%的雌鼠懷孕，但是關鍵是沒有一種大鼠的後代是健康的，絕大多數即便它可以生殖出來，但是幼鼠是不健康的，所以我們相信這個程序性的衰老過程可能有一種功能，這種功能將會清除掉生殖系統裡舊的、老的精子，這實際上是一個進化的過程，是一個優勝劣汰的過程，能夠選擇更好的精子和卵子結合產生下一代。
我告訴過各位，能夠消除掉這兩種基因，去除掉這兩種基因可以讓大鼠年輕，但是問題在於它的效果如何，如果在幼鼠身上發現了這個路徑，會不會加速它們的老齡化呢，加速它們的衰老呢，所以我們進行了一次注射。我們有幼鼠進行了一次注射，我們對於4個月大的幼雄鼠進行了一次注射，將程序性細胞死亡活化，也看到MLKL的表現，在大鼠身上絕大多數的通道都消失了，但是對MLKL的動物身上沒有出現這樣的情況。這並不是我們研究的目的，注射以後，我們在等了兩個月之後看到它們生殖系統的情況，我們看到出現精囊生長的情況，即便這些試驗動物很小、很年輕，但是它們的睪丸看上去很衰老，精囊或者睪丸的表現就跟年老的試驗動物是一樣的。我們認為一旦激活，這個路徑是活化的，是有效的，我覺得這也是造成組織性損傷的後果。
可以看到，在這些試驗動物中，它們的DNA看上去還是健康的，但是因為進行了壞死性凋亡的介導，造成精囊擴大。在人類身上也是類似的，在最近我們獲得了一些人類睪丸的樣本，就和我一開始想的沒有太大的區別，但是因為在人類的，特別是年輕的男性，他們有時候會有一些創傷性的損傷，他們的睪丸會受到扭轉性的損傷，這種損傷必須要進行睪丸摘除術，只是摘除一部分，但是如果不摘除就會出現睪丸壞死，會產生更嚴重的後果。對於老年人來說，他們在治療前列腺癌的過程中也需要摘除睪丸，所以我們可以獲得一些老年男性和年輕男性的睪丸樣本。我們進行了研究，這是他們精囊變化的情況，很像老鼠的精囊變化情況，而對於年輕男性的精囊，可以看到他們精囊裡細胞的情況，包括精內細胞，包括其他的細胞。
對於MLKL會有什麼樣的變化呢？我們認為基於年齡相關的人類男性睪丸精囊中磷光體MLKL的變化情況，說明人類睪丸路徑的變化其實在睪丸衰老過程中也和大鼠有相似之處。我們已經研發了一種抑制劑R1P1，我們希望看到，通過使用這些抑制劑是否能防止衰老。比如試驗動物到了一定年齡我們會給它提供抑制劑，它們到了1歲的時候，我們把抑制劑和喂試驗鼠的食物混在一起，然後開始喂1歲齡大的試驗鼠，看看之後發生了什麼樣的變化。
可以很明顯的看到，這種睪丸看起來更年輕，精囊也更年輕。一種是控制飲食的試驗鼠，另外一種混合了我們的抑制劑餵食試驗鼠的睪丸變化情況。這是動物的精囊，這是年齡較大的動物的精囊，即便是控制了飲食，但是看到很多的精囊還變空了，出現了空化的問題。這是服用了混合了抑制劑食物的試驗鼠，它們的精囊沒有那麼空，看上去更年輕，而且還充斥精子。
對於磷光體MLKL的活化是怎麼樣的呢？在這些年老的動物睪丸內可以看到磷光體MLKL的表達。這是使用了RPE抑制劑的試驗鼠，抑制劑阻止了磷光體MLKL的表達。通過控制飲食的試驗鼠，而對於食用了混合抑制劑的試驗鼠，它們的變化好像更好，它的精囊裡充滿了精子。
對於睪丸素的水平有什麼樣的變化呢？我們也進行了一個對比研究。控制組使用了我們的控制飲食組，睪丸素沒下降，這些服用了抑制劑的動物它們的睪丸素水平不錯，狀態很好，它們的肌肉水平保持不變，它們沒有出現肌肉流失的情況，它們看上去就像是一個幼鼠，即便它們的年齡已經很大了。
生殖能力如何呢？服用了抑制劑的試驗鼠還能夠生殖嗎？我們也進行了比較研究，我們從12個月齡的老鼠進行了研究，這是經過了3個月的餵食，現在餵食的時間更長，整個結果還是可以的。這是服用了R1P1抑制劑的試驗鼠，這些服用了我們抑制劑的試驗鼠還可以繁殖後代。另外一組沒有使用抑制劑的試驗鼠，它們的生殖能力下降了很多，而服用了抑制劑的這組試驗鼠，它們的生殖能力沒有變化，保持正常。我們可以通過醫藥的方式，通過抑制劑的方式進行藥理學方面的控制衰老，這就是我想說的。
您剛才提到20%的老齡鼠是還可以去懷孕，或者去生殖的，它們能夠進行生殖是什麼原因呢？因為它們出現了壞死、凋亡的路徑，它背後有什麼秘密呢？
王曉東教授： 我覺得這是自然鼠群的變化，這是一個自然篩選的過程，即便是這些試驗性的動物，因為這些動物它們逐漸地隨著年齡的增大會失去生殖能力，比如說7個月到8個月大的鼠都無法去生殖，但是它們到了15個月、16個月，我們的試驗鼠它們的生殖能力只有20%了，即便現在還有3歲大的試驗鼠，它們已經完全失去了生殖的能力。我覺得這是一個自然的變化的過程，這是一個漸進的過程，這些試驗的動物你們去研究它的睪丸，即便它們還可以再生殖，但是已經沒有那麼好了。我們沒有計算睪丸裡精子的數量，我們只是分析了它的信號傳導的情況。
我想知道路徑傳導的生理功能是怎樣表達的，怎樣來解決這個出現的壞死的、凋亡的路徑信號傳導過程？
王曉東教授：據我所知，除了器官老齡化衰老，它還有兩個功能，一個就是關於抗病毒的功能。我這裡是說的口腔潰瘍或者是口腔相關的病毒，比如說壓力大嘴裡面就會長泡。訴主能夠去激活活化，它能產生免疫的應答，因為它凋亡之後會誘導一個免疫的應答。另外一個功能，組織的修復能力。對於組織的修復能力而言，通過釋放一些組織細胞，它們能夠在一些組織內部通過幹細胞的方式來修復。
試驗鼠服用了抑制劑後，多久生殖能力得到恢復，得到提高？
王曉東教授：這是一個長期的效應，因為是一個長期的效應，我們給動物提供這種飲食，我們測量它們的藥物在血液裡的水平，而且我們也使用了人工介導方式，在睪丸裡注射了一些藥物，去了解什麼時間段抑制劑發揮作用。在一週之內，我們看到已經開始發揮作用，但是為了能夠觀察真正的效果，我們需要等上幾個月的時間，這是一個慢性的長期的過程。
對於人類來說，我們想要去做的就是使用抑制劑，我覺得這是很吸引人的研究主題，因為人類，特別是現代人類是唯一的一種物種將生殖和生殖活動區分開的現代物種。實際上我們進行生殖活動是由大腦決定的，而不是睪丸素決定的，如果你無意識的選擇不生孩子，但是並不意味著你沒有生殖能力。在我看來，如果我們要把抑制劑用在臨床，用在男性的生殖相關的醫學，它應該得到快速的評估。一旦我們進入到臨床階段，人們選擇去進行臨床，肯定跟我們現在的研究完全不一樣，所以我們還在考量治療和前列腺相關的和睪丸瘤相關的疾病。
（文章根據現場演講速記稿整理，未經專家確認）
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