本期嘉賓:上海交通大學附屬胸科醫院肺內科 韓寶惠教授
肺癌是我國發病率最高的惡性腫瘤，也是惡性腫瘤死因之首。目前，我國每年新發肺癌約50萬，到2025年預計每年將有100萬新發肺癌患者。近30年來，我國肺癌死亡率上升了465%。
近年，非小細胞肺癌（NSCLC）分子病理診斷指導下的靶向治療取得了巨大的進步，已成為臨床標準治療的一部分。然而，靶向治療同時面臨著獲得性耐藥等諸多問題。對於腫瘤治療，真正實現精準醫學仍然任重道遠。現就肺癌的精準治療進行闡述，以期給廣大腫瘤內科工作者帶來啟示。
1.靶向藥物為每例患者"量體裁衣"
晚期肺癌的內科治療已經走過了40多年的化療時代，經歷了大浪淘沙的臨床研究及多中心臨床試驗，奠定了目前以第三代含鉑二聯化療為基礎的內科治療策略。2015年1月美國總統奧巴馬首次提出"精準醫療計劃" ，該計劃旨在精確尋找疾病的原因和研發治療的靶點藥物，達到對疾病的精確診斷和精準治療。
晚期肺癌靶向治療的研究正是走過了這樣一個歷程。2004年，開始了阻斷腫瘤生長信號傳導途徑的分子靶向治療探索，最初表皮生長因子酪氨酸激酶抑制劑（EGFR-TKI）治療晚期NSCLC的研究顯示，EGFR-TKI的臨床獲益人群為腺癌、不吸菸的亞裔女性。隨後，Paez等和Lynch等分別報道，這些臨床特徵所關聯的EGFR突變與療效密切相關，可預測EGFR-TKI治療晚期NSCLC的療效。多年研究表明， EGFR突變的患者若首選EGFR-TKI治療，其中位生存時間超過23個月。
臨床針對間變性淋巴瘤激酶（ALK）和ROS1的靶向藥物是AIK抑制劑。研究顯示，60%以上ALK-棘皮動物微管結合蛋白4（EML4）陽性的肺癌患者，採用AIK抑制劑進行治療時可維持病情穩定，效果好的甚至可誘導腫瘤萎縮，患者中位無進展生存時間（PFS）約為8～10個月。而傳統化療方法的客觀反應率（ORR）僅20%，PFS僅為2～3個月。
此外，AIK抑制劑在ROS1突變陽性的肺癌患者中療效顯著。新近報告顯示，EGFR敏感突變及ALK-EML4融合突變的晚期NSCLC採用以分子靶向為主的多學科綜合治療，中位生存時間達到3.4年。驅動基因檢測指導肺癌精準治療已經成為21世紀肺癌臨床研究的最重大成果，也成為今天腫瘤精準醫學的典範。
提高肺癌的診治水平，精準醫學是我們的努力方向。真正意義上的精準治療是對每例肺癌患者"量體裁衣"，可以說精準醫學是建立在分子基因檢測技術進步的基礎上，通過腫瘤組織學、細胞學、血液或者組織液等來源的生物信息，獲得腫瘤分子病理的診斷，尤其是獲得與臨床治療密切相關的腫瘤驅動基因信息，瞭解驅動基因變化的情況。目前這一領域技術發展非常迅猛，除經典、常用的ARMS技術外，新近發展的數字PCR技術及二代測序技術使驅動基因檢測更加精準，更加廣譜。臨床醫師可以根據腫瘤的上述信息採用特異和最佳的治療方案，提高療效，降低不良反應。這將給臨床醫師提供很大的便利，為精確治療奠定了基礎。可以說，沒有精確診斷，精準治療就無從談起。
2.精準醫學指導耐藥研究
對於EGFR突變的肺癌患者，第一代靶向藥物無疑是其福音，遺憾的是治療過程中總是不可避免地產生耐藥性。耐藥性產生的機制有很多，其中最常見的是EGFR20號外顯子二次突變T790M，約一半左右的肺癌患者耐藥後均能檢測到該突變。
針對EGFR-TKI耐藥而設計的新藥第三代EGFR-TKI，能同時對付NSCLC的EGFR基因突變和EGFR-TKI獲得性耐藥（T790M）。研究證實，第三代EGFR-TKI在411例EGFR-TKI治療後進展出現EGFRmT790M的晚期NSCLC患者中具有療效。
TIGER-X研究是對另一個第三代EGFR-TKI藥物Rociletinib進行的Ⅰ～Ⅱ期臨床研究，共入組既往接受了EGFR-TKI治療後疾病進展（PD）、T790M突變陽性的晚期或復發NSCLC患者456例。結果顯示，對於既往TKI治療PD的EGFR突變型NSCLC患者，Rociletinib具有良好的活性和耐受性，ORR為60%，DCR為90%，3級高血糖發生率為17%，因不良事件終止治療發生率為2.5%。所有患者的中位PFS為8.0個月，無腦轉移的患者中位PFS為10.3個月。由於安全性原因，在2016年其Ⅲ期臨床研究被美國FDA叫停。
BI1482694也是抗EGFR-TKI耐藥（T790M突變）的新藥，近日被美國FDA授予靶向EGFR的TKI突破性療法認定。針對BI1482694的早期臨床試驗顯示，ORR達到62%，而中位緩解時間尚未得出。目前，正在開展針對EGFR T790M突變的NSCLC患者的Ⅱ期臨床試驗，預計2017年將會進行Ⅲ期臨床試驗。
NP28673研究是一項評估Alectinib治療既往ALK抑制劑治療失敗的ALK陽性NSCLC患者療效與安全性的臨床試驗，共納入138例患者。結果顯示，患者的緩解率為50%，緩解持續時間為11.2個月，中位PFS為8.9個月。因其出色的療效和安全性獲得美國FDA綠色通道審批上市。
從以上新藥研究及臨床應用的歷程中可以看出，針對靶向治療的耐藥機制進行精準診斷仍然是重中之重，只有瞭解了靶向治療耐藥的機制，才能夠有針對性地進行精準的靶向治療。
肺癌內科治療水平的提高有賴於基礎研究的突破、新的藥物的研發，也有賴於臨床合理有效地使用治療藥物，制訂治療策略。
2014年JAMA雜誌發表了美國肺癌突變聯盟（LCMC）的研究結果。該研究對2009-2012年所收集的美國多箇中心1 007例晚期肺腺癌患者進行了基因檢測，檢測陽性者給予相應的靶向治療。有腫瘤基因突變又獲得相應靶向藥物治療的患者，中位總生存時間（OS）達3.5年，有腫瘤基因突變而未獲得相應靶向藥物治療的患者中位OS為2.4年。而傳統化療的ECOG1594研究顯示，NSCLC患者使用第三代含鉑雙藥方案中位OS為7.4～8.1個月。
我們對2000-2013年3 132例中晚期NSCLC（其中行EGFR基因檢測1301例，未行EGFR基因檢測1 831例）進行了回顧性分析。結果顯示，與未接受EGFR-TKI治療的患者相比，接受EGFR-TKI治療患者的中位OS明顯改善（28.78和11.76個月）。575例常見EGFR突變的患者中，單獨使用TKI治療和TKI加1線化療患者的中位OS分別為22.8和27.1個月，與之相比，TKI加二線以上化療的患者OS明顯延長（中位OS為31.5個月），調整HR分別為0.50（95% CI，0.37～0.69）和0.73（95% CI，0.54～0.98）。
從上述研究可以看出，對於NSCLC患者，在治療前明確腫瘤驅動基因狀態，已經逐步成為腫瘤內科醫師的共識。EGFR突變晚期肺癌患者，經過靶向藥物為主的綜合治療，其OS已經達到3.5年。
第2個肺癌驅動基因EML-ALK融合蛋白的發現及ALK抑制劑的臨床應用成為又一個精準醫學的經典案例。ALK抑制劑治療EML-ALK陽性肺癌的臨床效果可與第一代EGFR-TKI治療EGFR敏感突變肺癌的療效相媲美，甚至略優於後者。隨後RET、ROS1、C-met、BRAF、PI3K/mTOR等基因的發現進一步豐富了靶向治療的肺癌人群，為改善晚期肺癌患者的長期生存開闢了前景，使肺癌變成慢性病的目標更近了一步，也為今後提高肺癌治療指出了一條正確的道路。
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