李丹揭示帕金森疾病持續加重的潛在分子機制健康頭條網

α-突觸核蛋白（α-Syn）形成澱粉樣蛋白原纖維積聚在路易體（LB）和路易神經炎（LN）中，這是帕金森氏病（PD）和其他突觸核病的常見組織學標誌。

已從家族性PD中鑑定出幾種α-syn的單個氨基酸突變，包括A53T，E46K，H50Q，G51D，A30P和A53E患者，其原因是具有不同臨床症狀的早期發病病理。到目前為止，A53T代表了最常見的家族性PD病例。A53T突變促進體外α-syn原纖維形成，並在細胞和動物模型中表現出加劇的PD樣病理。然而，目前尚不清楚A53T突變可能會改變原纖維結構並加劇α-syn病理。

2020年3月12日，中國科學院上海有機研究所劉聰及上海交通大學李丹共同通訊在Cell Research 在線發表題為“Cryo-EM structure of full-length α-synuclein amyloid fibril with Parkinson’s disease familial A53T mutation”的研究論文，該研究研究報告了Ac-A53Tα-syn原纖維的近原子結構。

結構表明，A53T突變對α-syn的摺疊沒有明顯的干擾。相反，它改變了原絲的配對幾何形狀，從而形成了不同的成熟原纖維形態。突變原纖維的原絲界面不如WT穩定，這改變了原纖維的動力學並可能促進原纖維的解離和自我繁殖。該研究結果表明，原絲束縛的方式是定義α-syn澱粉樣蛋白原纖維病理的關鍵因素。

α-突觸核蛋白（α-Syn）形成澱粉樣蛋白原纖維積聚在路易體（LB）和路易神經炎（LN）中，這是帕金森氏病（PD）和其他突觸核病的常見組織學標誌。此外，α-syn澱粉樣蛋白原纖維擴散通過細胞間傳播（在病人的大腦中傳播），這解釋了疾病的進展。

已從家族性PD中鑑定出幾種α-syn的單個氨基酸突變，包括A53T，E46K，H50Q，G51D，A30P和A53E患者，其原因是具有不同臨床症狀的早期發病病理。到目前為止，A53T代表了最常見的家族性PD病例。A53T突變促進體外α-syn原纖維形成，並在細胞和動物模型中表現出加劇的PD樣病理。先前對野生型（WT）α-syn原纖維的結構研究表明，A53是α-syn原型絲界面中的關鍵殘基之一。然而，目前尚不清楚A53T突變可能會改變原纖維結構並加劇α-syn病理。

Ac-A53Tα-syn原纖維的病理學

為了研究α-syn A53T突變原纖維的結構，研究人員製備了具有A53T突變的重組全長N末端乙酰化α-syn。Ac-A53Tα-syn與Ac-WT原纖維形成了不同的原纖維形態。研究表明A53T突變重新排列了α-syn原纖維結構，導致神經元病理學增加。

接下來，研究人員以3.49Å的整體分辨率重建了Ac-A53T原纖維的cryo-EM 3D密度圖。Ac-A53T原纖維由兩條几乎相同的原絲組成，它們沿著大約兩倍的螺旋軸纏繞在一起。α-syn亞基之間的螺旋上升為2.42Å，螺旋扭曲為179.55°。根據密度圖，研究人員能夠明確地建立Ac-A53T原纖維的近原子結構模型。

在原纖維結構中，Ac-A53Tα-syn亞基摺疊成由殘基37-99組成的Greek key狀結構，這與Ac-WT和最近的H50Qα-syn原纖維結構相似。在Ac-A53T和Ac-WT的原纖維結構中均未觀察到N-乙酰化。結構多態性是由不同澱粉樣蛋白形成的病理原纖維中普遍存在的重要特徵。不同的α-syn原纖維可能在廣泛的突觸核蛋白病臨床範圍內導致不同的病理症狀。的確，

從多系統萎縮症（MSA）和PD患者中提取的α-syn原纖維在形態和病理學上是不同的。