去甲腎上腺素是外周系統一類常見且非常重要的神經遞質，可引起小血管收縮和血壓增加。在中樞神經系統（腦）中，也存在一群特異性以去甲腎上腺素為神經遞質的神經元；這些神經元主要分佈於腦幹的藍斑核（Locus Coeruleus）中，它們的軸突投射至整個腦中，調控各個腦區神經元的活性。眾多證據表明，中樞去甲腎上腺素系統和精神類疾病（如認知障礙、焦慮和抑鬱）以及神經退行性疾病（帕金森症和阿茲海默症）緊密相關。藍斑核的去甲腎上腺素能神經元產生於胚胎髮育E10.5天的第一菱腦原節（rhombomere 1），並於胚胎髮育後期遷移到腦橋。現已發現很多信號分子通路，如FGF8、BMP、Wnt和Notch，對這群神經元祖細胞的特化起到重要作用。另外，一些轉錄因子（如Phox2a和Phox2b）也對去甲腎上腺素能神經元的分化和維持起關鍵作用。Phox2a和Phox2b直接調控去甲腎上腺素生物合成的關鍵酶（酪氨酸羥化酶TH和多巴胺-β-羥化酶DBH）的表達，Phox2a或者Phox2b的基因敲除都會造成去甲腎上腺素能神經元缺失。
RNF220/ZC4H2是中國科學院昆明動物研究所毛炳宇課題組鑑定出來的，一個特異在脊椎動物發育的神經系統中表達的泛素連接酶複合體。由該課題組牽頭的合作研究結果表明，RNF220/ZC4H2泛素連接酶複合體通過促進Gli轉錄因子K63類型的多泛素化修飾調控其出入核轉運，參與Sonic hedgehog (Shh) 信號通路的調控，參與脊椎動物腹側神經管的圖式形成過程（Ma et.al., 2019, Cell Rep; Ma et.al., 2019,J Mol Cell Biol）。在此基礎上，該課題組和復旦大學教授丁玉強課題組繼續深入合作研究發現，RNF220/ZC4H2都在藍斑核發育中的去甲腎上腺素能神經元中特異高表達；在RNF220和ZC4H2敲除的小鼠中，藍斑核處的去甲腎上腺素能神經元均不能正常分化發育。進一步進行體內和體外生化實驗表明，RNF220/ZC4H2泛素連接酶複合體促進轉錄因子Phox2a/2b的單泛素化修飾，增強其轉錄活性。通過雞胚電轉的實驗在體內證明，RNF220/ZC4H2泛素連接酶複合體介導的Phox2a/2b的單泛素化修飾對其下游靶基因TH和DBH的轉錄調控活性。
該研究揭示了藍斑去甲腎上腺素能神經元發育調控的一種新的分子機制，闡明瞭非經典的單泛素化修飾調控Phox2a和Phox2b蛋白轉錄活性的新分子機制以及泛素連接酶複合體RNF220/ZC4H2在神經系統發育中的又一重要功能。近日，該研究以RNF220/ZC4H2-mediated monoubiquitination of Phox2 is required for noradrenergic neuron development 為題，發表在Development雜誌上。復旦大學副研究員宋寧寧、昆明動物所副研究員馬鵬程和復旦大學博士章瓊為文章的共同第一作者，毛炳宇和丁玉強為文章的共同通訊作者。
圖.RNF220/ZC4H2泛素連接酶複合體通過單泛素化修飾轉錄因子Phox2a/2b參與中樞去甲腎上腺素能神經元發育的機制
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