「专题笔谈」关于重型和危重型新型冠状病毒肺炎救治的思考和实践

国家卫生健康委诊疗方案中危重型患者的诊断标准为：（1）发生呼吸衰竭需要机械通气；（2）休克；（3）发生多脏器功能衰竭，需要住监护室^[1]。COVID-19危重型患者病死率高^[2]。从临床实践中可以看到，COVID-19发展至危重型的经过和表现并不十分一致。大体可分为两种情况：（1）持续进展型：以重症肺炎为主要表现，可以有高热，进行性加重的呼吸困难，胸部CT表现为靠近外周分布的弥漫性磨玻璃或实变影。这类患者的特征是在发病后相对短的时间内（1周左右）快速进展为重症肺炎，进而出现急性呼吸窘迫综合征（acute respiratory distress syndrome，ARDS）。其他器官的损害呈现个体性差异。有限的尸检结果显示其肺部病理改变为典型的弥漫性肺泡损伤，符合ARDS的病理特征。（2）病情转化型：患者隐匿起病，低热或一过性高热，呼吸症状轻，可有轻度咳嗽，呼吸困难主观感觉不明显，接受对症支持治疗可稳定较长时间，但在病程10~14 d左右时呼吸困难突然进展并伴一般状况恶化。患者开始出现进行性劳力性呼吸困难，脉氧饱和度（pulse oxygen saturation，SpO

₂）迅速下降，短时间内即进展到需要面罩或高流量吸氧才能维持，直至需要无创通气或气管插管。引起部分患者病情迅速恶化的原因可能为患者在进行日常活动时中断吸氧或耗氧增加，如上洗手间、用餐、接打电话或烦躁，导致SpO₂反复下降至80%以下或更低水平。数次严重低氧打击使病情急转直下，氧合难以恢复，后续出现多器官功能衰竭，甚至猝死。根据其临床经过，推测该部分患者症状加重的主要原因除了病毒性肺炎迁延外，还可能是在ARDS基础上，严重低氧加剧组织缺氧，触发强烈的炎症风暴进一步造成包括肺脏在内的多器官损害。上述两类患者在病情快速进展或急转直下时都表现为多种细胞因子水平的显著升高、凝血功能异常、炎症指标升高，伴或不伴肝功能异常、肾功能损害以及心脏功能受损，部分患者出现弥散性血管内凝血（disseminated intravascular coagulation，DIC），以及多脏器功能衰竭。根据上述特点，需要制定有针对性的预警和诊疗方案。

COVID-19进展至危重型是预后不良的关键，早期、快速识别该类患者是临床救治的核心。国家卫生健康委第七版诊疗方案中对预测指标进行了介绍^[1]，可能预示患者进展至危重型的因子主要包括外周血淋巴细胞绝对计数显著下降，细胞因子、炎症指标和DIC筛查指标（主要是D-二聚体、纤维蛋白降解产物）等持续异常、血乳酸脱氢酶水平较高、胸部CT示病变进展迅速等。在临床实际工作中，核心环节仍然是对患者呼吸情况，尤其是氧合情况变化的密切观察。氧合持续的恶化，或者静息时氧合尚可维持，但出现活动耐力迅速下降是病情进展的重要表现，这部分患者常伴有呼吸窘迫（呼吸频率≥30次/min）和心动过速（部分患者出现与低氧血症不匹配的心率相对正常，推测和心脏功能受损有关）。因此，对于患者临床症状的密切观察、定期监测氧饱和度和动脉血气分析是发现患者病情恶化的关键。上述生物标志物的监测是预警的另一手段，应该注意定期复查，重点关注淋巴细胞计数持续下降或不恢复的患者，争取在临床症状显著恶化前提早发现高危患者，以达到预警的目的。

基于以上的临床特征，迅速采取有效措施是救治危重型患者的关键。笔者认为，早期的积极救治包括以下几个方面。

（一）预防重型患者发展为危重型

1．降低氧耗，严格防止重度低氧事件发生：

COVID-19危重型患者以中老年为主，虽然少数患者对低氧耐受较好，但多数患者可因严重低氧事件而病情恶化。因此需要加强观察和监护，减少不必要的活动，严格限制患者脱离吸氧装置或呼吸支持设备，防止因为严重低氧所致组织缺氧对患者造成进一步打击，是预防患者病情进展的重要措施。

2．早期无创通气的积极使用：

对于重症和危重症患者，目前的治疗建议为根据氧疗效果，选择鼻导管、面罩吸氧或经鼻高流量氧疗。这些措施可以有效的治疗病情稳定的重症患者，直至他们逐渐恢复。但是，上述措施只能纠正低氧血症，经鼻高流量氧疗只能提供非常低水平的呼气末正压（positive end expiratory pressure，PEEP）（<5 cmH

₂O，1 cmH₂O=0.098 kPa），对于纠正ARDS的病生理异常作用不大。建议出现呼吸窘迫和（或）呼吸衰竭的患者，经标准氧疗后仍无法改善时，即开始无创通气治疗，初始PEEP水平设定为6~8 cmH₂O，有助于肺泡保持开放，减少渗出，抑制ARDS的进展。

3．糖皮质激素：

有些临床医生观察到糖皮质激素可能会减轻患者的临床症状，加速病灶吸收，这部分患者是否因为病毒感染诱发了继发性机化性肺炎或急性纤维素性机化性肺炎等，导致对糖皮质激素治疗反应良好，后续有待进一步分析和总结。更多的病例在使用糖皮质激素治疗后病情并无好转，已有的临床研究结果显示，糖皮质激素对于病毒性肺炎的预后改善意义不大。COVID-19重症患者中相当部分是合并症较多的中老年人，特别是糖尿病患者应用糖皮质激素，尤其是大剂量的糖皮质激素治疗必然会带来更大的血糖波动，继发感染的风险也进一步升高，更需慎重使用，因此如何精准识别和判断可能从糖皮质激素治疗中获益的病例是值得研究的重要课题。在目前对于糖皮质激素治疗存在一定争议的情况下，最大共识是当患者临床情况快速进展，胸部影像学在短时间内面积增加50%以上时，可以尝试使用甲泼尼龙1~2 mg.kg

^-1.d^-1，使用3~5 d。

（二）重视无创通气技术治疗效果的准确评价和有效使用

在目前的治疗指导意见中，强调治疗关口前移，即采用无创通气治疗后，若氧合在1~2 h内无法改善，则尽快改用气管插管、机械通气，必要时采用体外膜肺氧合治疗。有些学者甚至建议，一旦患者经过常规氧疗效果不理想，就应直接进行气管插管。据目前已经发表的文献看，前期接受机械通气治疗的COVID-19患者，预后并不理想^[2]。其原因可能与患者病情较重、由无创通气转换为有创通气的时间较晚等有关，作者建议在更早的时候进行气管插管、机械通气。提示我们在进行有创通气决策时，治疗时机的选择非常重要。我们认为，如果能够合理应用，无创通气也可成为危重型COVID-19的重要呼吸支持手段之一。

我们最初的经验来自于2004年SARS期间，在温泉胸科医院病区采用无创通气进行救治，105例住院患者中24例接受无创通气治疗，其中19例成功脱离无创通气，5例死亡（其中1例直接死因为急性心肌梗死，1例为糖尿病高渗昏迷）。上机时间为2~16 d，平均8.9 d

^[3]。COVID-19疫情期间，我们病区更加重视无创通气的使用，在符合危重型诊断标准并接受无创通气治疗的11例患者中，虽然因为条件所限（部分呼吸机为家用呼吸机，且因为病区大量患者需要吸氧导致氧供不稳定），仍有6例经过长达8~19 d的治疗成功撤离无创通气（其中2例后来因其他原因死亡），甚至包括2例年龄在70岁以上且合并高血压和冠心病的患者。如何做到准确评价和有效使用无创通气技术，我们建议如下。

1．无创通气疗效的评价：

对无创通气治疗的有效性应进行综合评价，密切观察患者一般情况、氧饱和度、呼吸频率、心率、血压等生命体征，定期进行动脉血气分析、血肝肾功能、电解质等检查。SpO₂能维持在90%以上且生命体征维持相对稳定者，可以继续治疗观察。SpO₂无法达到90%的患者，或者呼吸频率>30次/min，潮气量≥12 ml/kg，需要临床医生判定是否为无创通气失败，从而否应转换为气管插管、机械通气。我们还发现，相当一部分COVID-19患者对低氧有一定的耐受性，甚至有一例患者在1周左右的时间的无创通气中，氧饱和度徘徊在80%~85%，但患者在这期间，神志始终清楚，无呼吸窘迫，可以保持交流，包括给家人发微信。该患者动脉血气分析检测显示，动脉血氧分压维持在50 mmHg（1 mmHg＝0.133 kPa）以上，而血乳酸基本保持正常，只有一次略有升高，同时肝肾功能和尿量等基本正常，1周后该患者氧合即出现明显改善。提示是否存在组织缺氧是观测和评价无创通气疗效的重要指标。

2．无创通气的参数设定：

虽然部分患者使用持续正压通气即可，但为增加舒适性、减少氧耗，建议采用双水平正压通气方式，起始吸气相压力（inspiratory positive airway pressure，IPAP）可设定为8~10 cmH₂O， EPAP为6~8 cmH₂O，吸入氧浓度（fraction of inspiration O₂，FiO₂）为100%，之后根据氧合情况对参数进行调整，EPAP最高一般不超过16 cmH₂O，一般在8~14 cmH₂O，IPAP在EPAP上6~10 cmH₂O。

3．严格防止严重低氧事件：

防止发生严重低氧事件可以预防患者的病情加重，在无创通气期间，这仍然是非常关键的问题，需要持续关注，努力做到不中断通气，避免造成氧饱和度显著下降的情况发生。（1）监护：密切的心电及氧饱和度监护非常重要，有助于迅速发现严重的低氧情况并紧急处理。（2）严格限制患者的体力活动：为避免患者出现因去洗手间或进餐等造成的严重低氧，应及时留置胃管、尿管，在床上排便，减少活动量。必须集中管理、加强教育、增加巡视、加强监护，必要时可以谨慎镇静，甚至保护性束缚。（3）积极的心理干预：COVID-19患者不少存在焦虑症状，加之低氧、面罩给氧等可能造成心理危机加剧，常出现躁动、不耐受和不配合治疗等，对于无创通气产生很大影响。因此，应加强与患者的交流，积极心理干预，争取患者的理解，增加忍耐力，提高战胜疾病的信心。（4）镇静及促进睡眠：在重症及危重症患者中存在着诸如焦虑、睡眠不佳、缺氧、内环境紊乱等多种造成谵妄的因素，预防谵妄的发生也非常重要，本病区住院患者多存在难以入睡、睡眠片段化，睡眠过浅等睡眠障碍表现，这对患者的恢复也带来了不利影响。考虑到无创通气的特点，我们在部分患者中使用右美托咪定持续静脉泵注，选择剂量范围为0.1~0.7 µg.kg

^-1.h^-1，以RASS镇静评分（-1～1分）作为镇静目标。对重症及危重症患者，应避免使用负荷剂量，65岁以上或肾功能不全患者酌情减量，在使用该药物期间，密切监测患者神智、生命体征等变化。我们病区使用右美托咪定的镇静及促进睡眠效果满意，无呼吸抑制及严重心血管不良事件发生。

无创通气具有患者可以持续保持清醒、能够交流、院内获得性肺部感染发生率低等的优势。例如，本病区11例无创通气患者中仅有少数患者发生程度较轻的院内感染，包括1例真菌（可能与激素、托珠单抗和广谱抗生素的使用有关）感染，经抗感染治疗好转。

（三）积极纠正凝血功能紊乱

重症及危重症患者常出现凝血功能异常，考虑与炎症反应程度重有关。炎症活动引起凝血功能障碍，出现高凝状态，继而激发纤溶亢进。COVID-19患者在疾病加重的早期已经出现凝血功能异常，表现为DIC筛查指标中，纤维蛋白原、D-二聚体和纤维蛋白原降解产物均明显升高，且与预后不良相关^[

^4]。此时患者并未发生DIC，更符合炎症反应引发的凝血异常。考虑到肺脏是COVID-19的主要靶器官，目前也有病理结果显示肺部微血管有透明血栓形成，提示存在肺脏微循环的凝血功能紊乱^[5]，因此不能排除凝血异常主要发生在肺脏微循环中，这也可能是氧合持续改善不良的潜在病生理机制。我们积极应用治疗性用药剂量的低分子肝素（例如依诺肝素10 mg/10 kg，1次/12 h，皮下注射，根据患者的肾功能、年龄及出血倾向适当调整剂量），并定期监测D-二聚体水平判断治疗效果，对纠正肺脏局部凝血紊乱以及预防血栓形成发挥了一定的作用。

（四）加强营养支持：

患者因为炎症活跃，能量和蛋白消耗显著，易发生低蛋白血症，影响患者的心肺功能以及免疫功能，应积极加强营养支持。对于血流动力学基本稳定、无肠内营养禁忌证的重症患者，应尽早启动肠内营养，有助于维持肠道黏膜屏障功能。对于存在难治性休克或组织灌注不足、难治性低氧血症、高碳酸血症或酸中毒、明显的肠缺血或梗阻、活动性消化道出血等情况时需选择肠外营养，并在病情好转后尽早恢复肠内营养。

（五）准确而积极的容量管理：

COVID-19患者存在高热、呼吸频率显著增快（乃至呼吸窘迫）、食欲差，以及可能存在基础高血压、心脏病的问题，这些情况都可能影响患者的容量管理，甚至一些治疗措施（如利尿或补液等）有可能造成循环血量不足或循环血量增加。因此，应采取精准的容量管理策略，如以12 h为单位准确计算液体出入量，同时密切监测患者症状、体征和尿比重等，必要时可考虑有创血流动力学监测。此外，床旁超声除能够协助判断氧合恶化的病因以外，结合心脏超声评估有无心肌损伤导致的左心功能衰竭、高PEEP应用后的急性肺心病等，同时通过观察下腔静脉直径和变异度，可以有效协助容量管理，有效指导临床治疗。我们建议结合患者ARDS和心功能的状况，适当保持液体负平衡。

（六）积极及安全的血糖控制：

目前文献报道COVID-19的糖尿病患者占比可达2%~20% ^[2,5,6,7,8]，重症及死亡患者中合并糖尿病的比例更高

^[2,8]。但目前的研究仅参考了既往糖尿病病史，我们收治的患者中有糖尿病病史者约占19%，但结合入院空腹血糖（≥7 mmol/L）和糖化血红蛋白（≥6.5%）来进行诊断（除外院外曾应用过糖皮质激素者），比例可高达30%，即可能低估了COVID-19患者中糖尿病的患病率。不同的报道中使用糖皮质激素治疗COVID-19的比例为18.6%~58%^[6,7,8,9,10]，因此其引起的血糖升高不容忽视，对于这部分患者建议及时启用餐时短效或速效胰岛素强化降糖，并严密调整降糖方案，避免出现高血糖危象以及低血糖风险，必要时可联合应用基础胰岛素或使用持续静脉胰岛素泵入，以更灵活的控制患者血糖，将血糖控制于7~12 mmol/L。

综上，COVID-19所致重型和危重型患者的本质为重症病毒性肺炎及继发的ARDS，在此基础上其他客观原因所造成的严重低氧情况是病情恶化的又一重要因素，最终导致出现DIC、多脏器功能损害等。早期开展无创通气、防止严重低氧事件以及合理的控制炎症反应可能有助于遏制疾病进展。因此对于重型和危重型COVID-19患者合理运用无创通气、严格控制患者的氧耗量、避免严重低氧事件发生、积极抗凝、加强营养支持和精准管理容量等，有助于提高患者的救治成功率。