清軍南下後，弘光帝朱由崧逃入蕪湖黃得功營中，清兵分兵來襲，黃得功率軍在荻港與清兵大戰；此時劉良佐在岸上大呼招降，黃得功怒斥他，突然被一支飛來的冷箭射穿喉嚨，黃得功在劇痛中絕望自殺，而朱由崧被清軍俘虜，並被押送北京處死；南京淪陷之後，大明河山支離破碎，殘酷的戰爭使百姓生靈塗炭，民族矛盾上升為主要矛盾，雄踞四川的張獻忠毅然決定率軍北上抗清，出征之前殺了妻妾兒女，並告訴義子李定國與孫可望，如果自己死於清軍之手，你們就帶領軍隊歸順南明，走聯明抗清的路線，一定要把滿奴趕出關外，興復漢人的江山。
由於叛徒出賣，張獻忠被狡猾的清軍用箭射殺，李定國與孫可望含淚率領大西軍餘部退出四川，歸順了南明永曆政權；李定國在雲南厲兵秣馬，派人去澳門購置軍火，從葡萄牙人手中引進幾千支燧發槍，還成立了象兵部隊，軍隊實力暴漲；公元一六五二年三月，李定國率步騎八萬與五十頭戰象出征，連克湖南境內諸州，鎮守寶慶的清將沈永忠急忙向孔有德告急，孔有德從桂林分兵救援；李定國搶在援敵之前，從楓木嶺渡江直取寶慶，消滅清軍五千；六月，李定國出兵祁陽，準備奪取廣西的門戶全州，消滅桂林孔有德；他兵分三路，由馮雙禮率左路取全州，張勝率右路攻嚴關，自己親率一路攻桂林外圍據點，然後三路合攻桂林；在桂林之役中，大西軍作戰勇猛頑強，速戰速決，左路出奇制勝，很快攻克全州，李定國當機立斷，命令部隊勿入全州，與自己合兵推進，直趨嚴關，這個決策為取得桂林大捷打下了基礎。
大西軍的戰象部隊藉助凌晨大霧的掩護向前推進，孔有德的炮兵陣地受到大象的踩踏，許多炮兵死於象蹄之下，而大炮也被大象鼻子卷翻，以葡萄牙炮手為基礎而創建的滿清炮兵部隊“烏真超哈”就此覆滅；而此時大西軍先鋒部隊用燧發槍猛射孔有德的軍陣，孔有德部由於受到犀利火器的射擊而導致死傷慘重，大西軍主力趁勢掩殺過去，最終只有孔有德一人逃回桂林城；大西軍三路大軍合圍桂林城，守城軍士彈盡糧絕，孔有德在絕望中自盡；清軍在湖廣接連失利，使清政府大為震驚，急忙命洪承疇經略湖廣、雲貴、兩廣，趨長沙；十一月，清廷又派敬謹親王尼堪任定遠大將軍，率領三貝勒、八固山共十五萬精兵朝長沙撲來；面對強敵，李定國進行了周密的佈署，大西軍暫退出長沙，引誘清兵渡湘江，將馮雙禮、馬進忠部埋伏白杲市，待清兵過衡山，李定國從蒸水正面攻擊，馮、馬二將背後出擊，兩軍相夾，合殲尼堪；但這一計劃卻被馮雙禮透露給孫可望，孫可望不想讓李定國立功，卻暗自想著怎麼陷害他，密令馮雙禮退出伏擊，馬進忠見狀也撤離了戰場。
十一月十九日，尼堪進抵衡州，李定國在蒸水率軍出擊，接著轉戰到城北香草菴、草街，不分勝負，為此李定國準備採用伏擊戰術；二十四日，雙方再戰，李定國佯裝敗退，尼堪緊追不捨，追至演武亭，一聲炮響，大西軍伏兵四起，團團圍住尼堪，李定國手舉大刀，將尼堪劈成兩半，清軍失去主帥，大敗而逃；李定國繳獲了尼堪的鎧甲、繡旗，正準備乘勝追擊，才發現馮雙禮、馬進忠未到，派人偵察說已走湘鄉；李定國才知自己是孤軍作戰，無法擴大戰果，只得收兵向武崗轉移；衡州戰役後，李定國叫人繪製孔有德、尼堪畫像，刊佈粵楚，“露布告捷”；桂林、衡州兩次大捷，使得清廷朝野震動，一聽到李定國的名字就顫慄不已，甚至還有放棄西南各省與李定國平分天下講和的打算；李定國出征不足一年，縱橫數省，收復湘、桂，擊敗清軍數十萬，掀起了繼一六四七年第一次抗清高潮後的第二次抗清高潮。
孫可望嫉恨李定國的赫赫戰功，千方百計地想要謀害他，李定國為避免內訌，率軍轉戰兩廣地帶，由於沒有得到鄭成功援助導致孤軍奮戰，李定國主力部隊在新會之戰中損失殆盡；而孫可望趁李定國兵力虛弱之時，集結十四萬大軍進攻李定國，由於大西軍將士紛紛反對內戰，孫可望的軍隊臨陣倒戈，孫可望看到部下集體叛變，於是趕緊逃跑，最後率百人投奔清廷；孫可望投降後，向洪承疇獻出了西南地區的軍事地圖，使清軍徹底摸清了大西軍的佈防情況，於是清廷決定派三路大軍合攻貴州，並且直趨雲南全境，李定國軍隊節節敗退，先是在盤江大戰中慘敗，導致三四十萬軍民被殺，後又在磨盤山戰役中損失了六千多精銳，最後只能收攏殘部退入緬境。
進入緬境之後，李定國一邊堅持抗清鬥爭，一邊聯合白文選去營救永曆帝，由於緬王拒絕交出永曆帝，導致營救工作失利，而此時吳三桂率軍攻入緬境，白文選被部下挾持降清；後來緬王將永曆帝獻於吳三桂軍營，李定國在悲憤欲絕中退兵，最後他一邊聯合暹羅，一邊尋求當地土司支持，欲圖東山再起，怎奈軍中突然流行瘟疫，又得知永曆帝被吳三桂絞殺於昆明，李定國在慟哭中抑鬱而終；他曾經氣吞山河，他曾經力挽狂瀾，他擁有戎馬一生的感人故事，但是未能完成光復大明的心願，令無數人惋惜，他在忠於明室的悲鳴中逝去，令無數人落淚。
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