清军南下后，弘光帝朱由崧逃入芜湖黄得功营中，清兵分兵来袭，黄得功率军在荻港与清兵大战；此时刘良佐在岸上大呼招降，黄得功怒斥他，突然被一支飞来的冷箭射穿喉咙，黄得功在剧痛中绝望自杀，而朱由崧被清军俘虏，并被押送北京处死；南京沦陷之后，大明河山支离破碎，残酷的战争使百姓生灵涂炭，民族矛盾上升为主要矛盾，雄踞四川的张献忠毅然决定率军北上抗清，出征之前杀了妻妾儿女，并告诉义子李定国与孙可望，如果自己死于清军之手，你们就带领军队归顺南明，走联明抗清的路线，一定要把满奴赶出关外，兴复汉人的江山。
由于叛徒出卖，张献忠被狡猾的清军用箭射杀，李定国与孙可望含泪率领大西军余部退出四川，归顺了南明永历政权；李定国在云南厉兵秣马，派人去澳门购置军火，从葡萄牙人手中引进几千支燧发枪，还成立了象兵部队，军队实力暴涨；公元一六五二年三月，李定国率步骑八万与五十头战象出征，连克湖南境内诸州，镇守宝庆的清将沈永忠急忙向孔有德告急，孔有德从桂林分兵救援；李定国抢在援敌之前，从枫木岭渡江直取宝庆，消灭清军五千；六月，李定国出兵祁阳，准备夺取广西的门户全州，消灭桂林孔有德；他兵分三路，由冯双礼率左路取全州，张胜率右路攻严关，自己亲率一路攻桂林外围据点，然后三路合攻桂林；在桂林之役中，大西军作战勇猛顽强，速战速决，左路出奇制胜，很快攻克全州，李定国当机立断，命令部队勿入全州，与自己合兵推进，直趋严关，这个决策为取得桂林大捷打下了基础。
大西军的战象部队借助凌晨大雾的掩护向前推进，孔有德的炮兵阵地受到大象的踩踏，许多炮兵死于象蹄之下，而大炮也被大象鼻子卷翻，以葡萄牙炮手为基础而创建的满清炮兵部队“乌真超哈”就此覆灭；而此时大西军先锋部队用燧发枪猛射孔有德的军阵，孔有德部由于受到犀利火器的射击而导致死伤惨重，大西军主力趁势掩杀过去，最终只有孔有德一人逃回桂林城；大西军三路大军合围桂林城，守城军士弹尽粮绝，孔有德在绝望中自尽；清军在湖广接连失利，使清政府大为震惊，急忙命洪承畴经略湖广、云贵、两广，趋长沙；十一月，清廷又派敬谨亲王尼堪任定远大将军，率领三贝勒、八固山共十五万精兵朝长沙扑来；面对强敌，李定国进行了周密的布署，大西军暂退出长沙，引诱清兵渡湘江，将冯双礼、马进忠部埋伏白杲市，待清兵过衡山，李定国从蒸水正面攻击，冯、马二将背后出击，两军相夹，合歼尼堪；但这一计划却被冯双礼透露给孙可望，孙可望不想让李定国立功，却暗自想着怎么陷害他，密令冯双礼退出伏击，马进忠见状也撤离了战场。
十一月十九日，尼堪进抵衡州，李定国在蒸水率军出击，接着转战到城北香草庵、草街，不分胜负，为此李定国准备采用伏击战术；二十四日，双方再战，李定国佯装败退，尼堪紧追不舍，追至演武亭，一声炮响，大西军伏兵四起，团团围住尼堪，李定国手举大刀，将尼堪劈成两半，清军失去主帅，大败而逃；李定国缴获了尼堪的铠甲、绣旗，正准备乘胜追击，才发现冯双礼、马进忠未到，派人侦察说已走湘乡；李定国才知自己是孤军作战，无法扩大战果，只得收兵向武岗转移；衡州战役后，李定国叫人绘制孔有德、尼堪画像，刊布粤楚，“露布告捷”；桂林、衡州两次大捷，使得清廷朝野震动，一听到李定国的名字就颤栗不已，甚至还有放弃西南各省与李定国平分天下讲和的打算；李定国出征不足一年，纵横数省，收复湘、桂，击败清军数十万，掀起了继一六四七年第一次抗清高潮后的第二次抗清高潮。
孙可望嫉恨李定国的赫赫战功，千方百计地想要谋害他，李定国为避免内讧，率军转战两广地带，由于没有得到郑成功援助导致孤军奋战，李定国主力部队在新会之战中损失殆尽；而孙可望趁李定国兵力虚弱之时，集结十四万大军进攻李定国，由于大西军将士纷纷反对内战，孙可望的军队临阵倒戈，孙可望看到部下集体叛变，于是赶紧逃跑，最后率百人投奔清廷；孙可望投降后，向洪承畴献出了西南地区的军事地图，使清军彻底摸清了大西军的布防情况，于是清廷决定派三路大军合攻贵州，并且直趋云南全境，李定国军队节节败退，先是在盘江大战中惨败，导致三四十万军民被杀，后又在磨盘山战役中损失了六千多精锐，最后只能收拢残部退入缅境。
进入缅境之后，李定国一边坚持抗清斗争，一边联合白文选去营救永历帝，由于缅王拒绝交出永历帝，导致营救工作失利，而此时吴三桂率军攻入缅境，白文选被部下挟持降清；后来缅王将永历帝献于吴三桂军营，李定国在悲愤欲绝中退兵，最后他一边联合暹罗，一边寻求当地土司支持，欲图东山再起，怎奈军中突然流行瘟疫，又得知永历帝被吴三桂绞杀于昆明，李定国在恸哭中抑郁而终；他曾经气吞山河，他曾经力挽狂澜，他拥有戎马一生的感人故事，但是未能完成光复大明的心愿，令无数人惋惜，他在忠于明室的悲鸣中逝去，令无数人落泪。
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