復旦藥理學碩士
說到紫外線，除了美黑人士估計都恨得牙癢癢，下面這張對比圖有點誇張，但寓意無錯：光老化是讓面容加速老去的兇手。
隨著“只要做好防曬就能比同齡人顯年輕”這一觀念普及，大家都做起了日常紫外防護，但比追求皮膚光滑更值得我們注意的是：紫外線照射不足將導致我們缺乏維生素D，而它具備廣泛的調控衰老速率的能力。
怕曬？估計你缺維生素D
含歐米茄3的魚油膠囊和玻璃瓶中的維生素 D
維生素D存在於少許歐美膳食中（龍蝦、三文魚、黃油），很難滿足“中國胃”們的日常補充需求，我們體內大多維生素D都來自陽光。皮膚中儲存的7-脫氫膽固醇在UVB（短波紫外線）照射下可轉化為維生素D。研究員們推薦每日攝入800-2000IU維生素D3，假設都通過日曬合成，則需暴露於日光半小時至一小時，愛美的大家必然不樂意......
日曬時間不足不說，玻璃、防曬霜（SPF=防UVB）也能阻斷大部分UVB，因此我們實際的維生素D日均攝入量可能遠未達標。
SPF=阻擋UVB=阻止維生素D合成
維生素D功能：絕不僅是補鈣
在收集整理維生素D資料之前，鄙人和大家一樣，謹記“補鈣需要加維D”的口號，覺得維生素D就是跟在鈣片兒身後的“小弟”。
事實上這錯得太離譜~維生素D功能遠超補鈣，涉及腫瘤、心血管健康、免疫穩態諸多方面，還可能保障我們健康老去！
在開始捧維生素D之前，希望大家意識到：維生素D依賴名為1,25(OH)2D3的物質發揮所有功能。（請記住這句話讀全文）
維生素D本身不具備生物活性，在被肝臟的CYP2R1酶催化為25(OH)D3，又進一步被腎臟CYP27B1酶催化為活性體1,25(OH)2D3，才能發揮生理效應。
在很多種細胞中都有1,25(OH)2D3的受體（VDR，維生素D受體），1,25(OH)2D3與VDR結合後，能影響多種基因表達、調節複雜的信號轉導——因此1,25(OH)2D3被不少學者稱為“激素”。
瞭解了維生素D起效的普遍機制後，我們將從補鈣開始盤點維生素D的功能。
經典作用：補鈣神器
維生素D參與補鈣的原理為：增加腸道鈣吸收，幫助腎小管鈣重吸收，調節骨骼鈣儲存。
鈣主要來自食物，吸收部位是腸和腎小管：食物或原尿在經過腸道、腎臟時，細胞膜上的鈣轉運蛋白（如TRPV6、TRPV5）將鈣從腔道/管道吸收“回”細胞內。維生素D的中間體1,25(OH)2D3可增強鈣轉運蛋白表達，對於（尤其是低鈣飲食）鈣的吸收極其重要[1-4]。
低鈣飲食-腸道的鈣吸收
骨骼健康也和維生素D有關。鈣是骨骼的主要成分，併為骨骼提供強度。然而當維生素D缺乏時，血清1,25(OH)2D3濃度不足，鈣吸收受擾，骨骼為保證循環鈣充足，將從自身析出鈣，這導致骨軟化症、骨折風險增加。因此補充維生素D有時可作為骨質疏鬆的治療策略。[5]
以上簡要介紹了維生素D的經典功能，接下來說說其“新功能”：抗癌和調節免疫。
抗腫瘤
對維生素D的抗癌研究是從觀察到“光照與結直腸癌死亡率負相關”開始的，到現在為止，已有多項研究報道了維生素D與癌症風險有關，其中較可信的是：
- 與血清1,25(OH)2D3含量較低的人群相比，高血清1,25(OH)2D3人群患結直腸癌風險降低30-40%。
- 絕經後婦女數據薈萃分析表明，1,25(OH)2D3血清水平與乳腺癌風險總體負相關 [6]。
- 結直腸癌、乳腺癌、淋巴瘤的患者，血清1,25(OH)2D3水平與生存率呈顯著負相關；前列腺癌、非黑色素瘤皮膚癌、膀胱癌等癌症可能與維生素D循環水平無關。
維生素D如何抗癌[7, 8]？簡單來說，癌症離不開癌細胞的分裂增殖、侵襲轉移，而1,25(OH)2D3已被證明在這兩方面發均發揮益處：
- 1,25(OH)2D3對小血管生成有抑制作用，降低了腫瘤部位的養分輸送、供應；此外，1,25(OH)2D3通過誘導癌細胞分化、凋亡，可將細胞週期阻滯在G0/G1期，達到抑制癌細胞增殖、腫瘤生長的作用。
- 1,25(OH)2D3降低癌細胞的遷移、黏附性，削弱其擴散能力。雖然人類調查數據、細胞機制層面都支持“維生素D抗癌”一說，但數萬人隨機對照試驗表明，維生素D補充劑不太影響患癌率，也就是：維生素D可幫助抑制癌症，但不能預防癌症[9-12]。
防止自身免疫
維生素D雖不能幫助健康人抗癌，但能調節免疫平衡，預防、改善自身性免疫病，主要從調節免疫因子水平、免疫細胞兩方面起效。[13-15]
在免疫因子調節方面，1,25(OH)2D3抑制IL-2、IFN-γ等免疫刺激因子表達；增強調節T細胞（Treg，可抑制免疫相關炎症）功能，防止過度免疫；抑制與自身免疫病患病相關的IL-17、IL-9等因子。
在免疫細胞調節方面，1,25(OH)2D3改變樹突狀細胞代謝表型，干擾其成熟，並降低抗原提呈能力；促使T細胞的細胞因子從促炎表型向免疫耐受表型轉變。這2方面調節綜合起來確有穩定免疫之效，目前已在哺乳動物模型證實維生素D可以防治炎性腸病（IBD）、多發性硬化症（MS）等常見自身免疫病，我們可以期待更多人類研究結果~[16]
維生素D爭議領域：心血管疾病和風險
補鈣、抗癌、調節免疫，維生素D明明很好，我們卻時常看到以“不能證明”、“無效”為關鍵詞的報道。這些新聞多來自心血管風險研究：維生素D對預防人類心血管病，或減輕心血管病死亡率究竟有無效果，一直存在爭議。
觀察性研究、臨床隨機對照研究，是兩種不同層次的人類實驗。前者僅觀察、隨訪、統計，不干預，得出1,25(OH)2D3濃度不足與心肌梗塞、中風、心血管病死、高血壓有關；後者是最高可信度的臨床證據，常在觀察性研究有結果之後進行，但該類研究表明1,25(OH)2D3（或口服維生素D）對上述心血管病發病無效。
綜上，目前證據還不足以支持“補充維生素D能夠預防、緩解高血壓和心血管事件”。
比疾病更高的維度：抗！衰！老！
接下來這部分內容，大家可能更感興趣，衰老是大量疾病的“病因”，而維生素D可能是衰老速率的調節器。
維生素D抗衰老這一設想，源自於對其缺乏症的研究。
如上圖所示，大量非延壽領域的研究，零零總總繪製了維生素D不足的後果：代謝紊亂、脆弱性增加（衰老最有力的指標）、幹細胞功能降低、染色質穩定性降低、系統炎症增強、衰老細胞增多、肌肉萎縮等......這幾乎涵蓋了大多機體衰老的特徵。
科學家也覺得震驚，他們提出以下假設：維生素D是緩慢、健康老去所必須，其不足將造成衰老加速，患老年病概率增加。
你還別說，這個觀點在幾年前（2015年左右）被系統地、正式地提出後，立馬就被驗證了。
2016年發表於Cell Reports的線蟲研究發現[17]：線蟲將維生素D轉化為1,25(OH)2D3，後者上調SKN1（“線蟲的Nrf2”），防止年齡增長過程中不溶性毒蛋白堆積，最終延長壽命。
N2：不添加維生素D，25~250μM：不同濃度的維生素D飼養生存曲線
給線蟲添加維生素D顯著減少毒蛋白沉積
接著就是小鼠實驗傳來捷報，2019年另一名刊Aging Cell證明[18]維生素D能夠影響小鼠的壽命，調控小鼠的老化速率。此論文數據豐富，咱們可以細讀一下。
（用於“複習”維生素D代謝的示意圖）
CYP27B1酶是維生素D轉化為活性形式1,25(OH)2D3的關鍵酶，其功能缺失將造成維生素D難被機體利用。研究人員觀察CYP27B1酶缺失的小鼠，發現其壽命平均只有91天；如果給這些短命鼠直接補充1,25(OH)2D3，它們的壽命能增多5倍以上，可以活過16個月（不過比起健康小鼠2~3年，還是短了點）！
除了壽命大縮水，缺乏CYP27B1的短命鼠衰老得也特別快。它們皮膚很薄，組織細胞中活性氧（ROS）濃度高，細胞DNA損傷嚴重，引起細胞衰老的信號通路p16、p53、p21過強，細胞增殖能力變差，且不斷分泌促使其它年輕細胞也“變老”的促衰老分泌物（SASP）。
在人為給予CYP27B1缺陷鼠1,25(OH)2D3後，其衰老特徵得到顯著改善，數據如下，僅比較ND組KO和VD組KO即可體會缺陷鼠補充1,25(OH)2D3前後的衰老差距。
小鼠各項衰老指標被1,25(OH)2D3挽救
ND組KO=缺陷小鼠；VD組KO=缺陷小鼠注射維1,25(OH)2D3
圖1-皮膚、肝、腎的活性氧(ROS)含量
圖2-皮膚、肝臟細胞衰老信號(p16\\p53\\p21)強度比較（顏色深=強）
圖3-皮膚、腎臟衰老細胞標誌物(β-半乳糖苷酶)含量
該研究告訴我們，維生素D並不僅能改寫動物的壽命，還影響衰老發生的進程和速率，要想正常（而不是加速）地老去，須具備充足的維生素D——熱愛防曬、巴不得阻斷所有紫外線與皮膚接觸的你，會不會有點慌？（小聲說：口服補充也可以哈）
其實維生素D的延壽研究才剛開始，畢竟2019年的論文也僅做到驗證其“抗氧化抗炎、減少衰老細胞”抗衰老這2條機制......專家們一合計，嚯！維生素D還有好多課題可以做：
上圖關係網中各點機制，已在很多非延壽實驗中側面證實（見選讀），至於考察續命方面，維生素D究竟是天選“衰老速率調節器”，還是“啥都幹=啥都不行”的中庸角色，估計還得爭個好多年才能定，咱邊等邊吃（800-2000IU）也不誤事兒啊，畢竟維生素D上限是10000IU[19]，挺安全的。
【選讀】維生素D潛在的抗衰老原理(待延壽實驗驗證)
我們提煉、簡化了維生素D/1,25(OH)2D3在抗衰老網絡中扮演的角色：
- 促進自噬：維生素D通過鈣離子泵、鈣離子緩衝液調節鈣水平，達到促進自噬的效果。
- 抑制炎症：維生素D通過抑制炎症因子TNF-α的表達，來抑制細胞炎症水平。
- 穩定線粒體功能：維生素D可以維持線粒體呼吸鏈（尤其是複合體I，具有維D依賴性）的活力，保障線粒體ATP產能；通過上調SIRT1（組蛋白去乙酰化酶）功能，激活PCG-1α促進線粒體生物發生；調節線粒體內膜上解偶聯蛋白（UCP）表達，控制能量代謝中的生熱過程。
- 減輕氧化損傷：維生素D激活Klotho-Nrf2信號，增強若干種抗氧化劑表達，包括還原型谷胱甘肽（GSH）、谷胱甘肽還原酶、谷胱甘肽過氧化物酶（GSH-Px）、超氧化物歧化酶（SOD）、γ-谷氨酰轉肽酶、穀氨酸半胱氨酸連接酶等。
- 促進有益基因表達：維生素D-VDR受體複合物可募集組蛋白乙酰化酶，調節乙酰化修飾；維生素D還控制許多DNA脫甲基酶表達，幫助被衰老“沉默”的（因為甲基化而關閉表達）有益基因表達出來，例如“抗衰老基因”Klotho。
- 穩定遺傳信息：端粒縮短以及DNA雙鏈的斷裂後修復出錯，都可能導致基因組不穩定。維生素D一方面降低端粒縮短的速率，另一方面抑制CTSL（干擾DNA雙鏈斷裂後的修復），增強DNA修復效果。
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