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本文刊載於《三聯生活週刊》2020年第11期，原文標題《瑞德西韋臨床試驗：“希望”的困局》，嚴禁私自轉載，侵權必究
因為新冠肺炎病房對外隔離， 因此除了送至外界檢測的標本外，其他數據主要依靠一線醫務人員記錄。圖為金銀潭醫院（遠征 攝）
記者/董冀寧 嚴巖
已經無從考證究竟是誰根據瑞德西韋的英文Remdesivir音譯出“人民的希望”。但是從2月5日，第一批2843盒瑞德西韋通過海關進入中國之後，作為“最有希望的特效藥”，它就一直牽動著公眾的神經。
早在今年1月31日，美國華盛頓州新冠肺炎病例團隊在《新英格蘭醫學雜誌》（NEJM）發表論文，稱美國首例新冠肺炎患者在入院7天后，基於“同情用藥”的原則，使用尚處在臨床試驗階段的瑞德西韋靜脈輸注以後，原本明顯惡化的病情好轉。
中國國家藥監局在48小時內緊急批准瑞德西韋在中國用於兩項新冠肺炎臨床試驗研究。美國家立醫學圖書館（NLM）運營的ClinicalTrials.gov臨床試驗數據庫顯示，從2月6日開始，武漢金銀潭醫院和北京中日友好醫院分別開展了兩項針對輕、中症患者和重症患者的招募計劃，並進行試驗組和對照組雙盲臨床試驗，治療週期分別為5天和10天。研究結果預計4月27日揭盲。
但這項被寄予厚望的藥物試驗，卻遭遇到患者招募的困境。早在2月15日，瑞德西韋臨床試驗開展9天之後，科技部生物技術發展中心主任張新民在國務院聯防聯控機制召開的新聞發佈會上介紹，僅有168例重症病人和17例輕症病人進入瑞德西韋的臨床試驗。11天后，研發瑞德西韋的藥企吉利德科學（Gilead Science）的病毒學副總裁席納（Tomas Cihlar）在一場線上論壇中透露，目前中國實際招募數約為計劃招募的三分之一。
3月5日，瑞德西韋中國臨床試驗項目的總負責人，北京中日友好醫院副院長曹彬在接受採訪時首次公開了瑞德西韋（Remdesivir）兩項臨床試驗的入組人數：輕、中症患者入組64例，重症入組233例。而按照該藥物公開的臨床試驗設計方案，一切順利的話，滿足統計學標準的計劃入組人數應分別為308例與452例。
此時距離首批瑞德西韋藥物運抵國內，並開展臨床研究已過去了整整一個月。在這一個月內，疫情的發展趨於穩定，整體患者數量在減少——進入3月後，連續好幾天除武漢外全國其他城市的新增病例已是個位數。對於一款新藥來說，臨床試驗階段必須要完成足夠多的病例研究，藥物的安全性和有效性被充分驗證，最終才能獲批上市。2003年的SARS之所以沒有針對性的特效藥研發出來，與疫情後期沒有足夠多的病人完成Ⅲ期臨床有關。因而，對瑞德西韋來說，疫情的平穩和好轉卻提出了一個新的難題——留給藥企和研究人員的時間已經不多了。
根據雙盲試驗的原則，從外觀上，安慰劑與真實瑞德西韋藥物沒有任何區別。圖中為在金銀潭醫院拍攝到的瑞德西韋藥品（遠征 攝）
瑞德西韋為何成為“明星藥物”？
“對於新型冠狀病毒肺炎，無論輕和重，抗病毒治療都是重中之重。”3月5日，瑞德西韋中國臨床試驗項目的總負責人曹彬在接受採訪時說，“我們現在觀察到的情況是：冠狀病毒在體內的存在和排毒時間非常長。最近武漢也做了十幾例的遺體解剖，最震撼大家的就是患者的肺泡腔、肺間隔裡有大量的病毒顆粒和病毒包涵體。想象一下，重症病人躺在床上，肺上的病毒都滿了，在電鏡下可以看到大量非常典型的花冠狀的病毒顆粒。不把病毒清除掉，其他的治療能管用嗎？另外激素也是次要的，患者的炎症表現是因為病毒所激發的過度炎症表現，不把病毒清除掉，只用免疫抑制劑，能行嗎？”
在曹彬看來，新冠肺炎的病理生理機制就是“病毒性肺炎”和“病毒性肺炎所引起的全身的炎症反應”。“我們還看到很多危重症病人出現了休克，但實際上，他沒有合併細菌感染，而只是單純的病毒感染，所以，我還是反覆強調病毒、病毒、病毒！治療中最重要的就是抗病毒、抗病毒、抗病毒！”
而在曹彬的研究中，瑞德西韋在抗病毒方面的表現最為優秀。曹彬將它與同時試驗的另一種“明星藥物”——洛匹拉韋/利托那韋（柯立芝）做比較：“從臨床的情況來看，瑞德西韋比柯立芝表現出了更強的抗病毒反應，在臨床和病毒學上的效果可能更好。”
作為福建援鄂醫療隊的成員，福建中醫藥大學附屬人民醫院呼吸科副主任醫師林勁榕參與了瑞德西韋臨床試驗重症項目組，從2月3日起一直駐紮在武漢金銀潭醫院。他診治的病人當中，大概先後有10名進入了試驗組。“我們感受到，相比於沒進組的那些病人，進組病人好轉的情況普遍要好一些，轉入ICU的比例也大大降低，所以會得出藥物有效的判斷。”林勁榕對本刊記者說。
從醫藥研發角度來說，當使用藥物的人數非常少的時候，不僅要看病人症狀是否得到緩解，還要看藥物的機理設計。在韓國嘉泉大學（Gachon University）藥學院藥物化學實驗室的費波看來，正是瑞德西韋這款藥物出色的機理設計，將其推到了“人民的希望”的位置上。
“吉利德公司在瑞德西韋的用藥劑量和安全性上做了不少研究。在我眼裡，瑞德西韋的分子結構像藝術品一樣，”費波對本刊記者說，“合適的化學物必須要在體外試驗中表現出明顯的抗病毒活性。當時FDA（美國食品藥品監督管理局）批准的2500個小分子藥物裡面，我們排序之後發現瑞德西韋的抗病毒活性極高”。費波打了個比方，如果病毒的RdRP的結構是鎖孔的話，瑞德西韋正好代表那把可以開鎖的“鑰匙”。匹配性越高，藥物的活性就越好。
克里夫·萊恩（Cliff Lane）是《中國－世衛組織聯合考察報告》中“藥物研發”部分的起草者，他向本刊記者解釋了世衛組織認為瑞德西韋可能是唯一有效藥物的原因：“我們報告中‘藥物研發’部分的內容，是根據已有的數據來看到底哪些藥物和療法更有希望，再逐一進行排序的。其中，最有希望的數據來自於瑞德西韋。”
克里夫·萊恩並沒有解釋這些數據是怎麼得來的，但在藥物化學研究者的眼裡，到底什麼是一款好藥，標準並不複雜。“我認為首先是沒有嚴重的毒副作用，其次才是有效，也就是可以在人體內抑制病毒複製或者清除病毒。事實上，如果我們光看藥物是否有效，可能有比瑞德西韋更好的藥，但那些藥需要大劑量服用，那麼在毒副作用這一塊就過不了關。”費波對本刊記者說，比如硫酸羥氯喹——這款藥也被納入了《新型冠狀病毒肺炎診療方案（試行第六版）》中。在臨床試驗中，硫酸羥氯喹被證實對新冠肺炎有一定療效，於是2月末，有一位武漢女子自行網購併在24小時內服藥18片，最終被送入了醫院的ICU。“這款藥就是一個明證，即便被診療方案推薦證明有療效，過量服用的毒副作用也太明顯了。”費波對本刊記者說，“瑞德西韋的優勢在於你只需注射很小的劑量，就可以看到效果，而不用擔心大劑量可能造成的毒性。”
一邊獲得了研究界的盛讚，但另一邊，瑞德西韋卻在招募患者環節受到了阻力。2月24日，中國－世衛組織聯合專家考察組舉行的新聞發佈會上，世衛組織總幹事高級顧問布魯斯·艾爾沃德委婉地提到了這款“明星藥物”眼下的困境：“儘管我們列出了很長的研究清單，但也強調研究項目應該有優先次重，以便快速地掌握知識以進一步阻斷病毒傳播，進一步降低重症率及病死率。目前只有一種藥可能有效，就是瑞德西韋。我們需要開始優先那些可能幫助我們更快挽救生命的研究項目。”
淹沒在350項研究中的瑞德西韋
克里夫·萊恩是本次世衛組織考察團的專家之一，也是美國國立衛生研究院下屬國家過敏症和傳染病研究所（NIAID）臨床主任，他告訴本刊記者：“考察過程中，當曹彬向WHO提到，患者招募遇到一些挑戰時，我還不太理解。因為武漢的患者數量龐大，符合研究條件的患者怎麼會少呢？後來我們瞭解到，有太多臨床試驗正在同步進行，而很多人對正在測試中的藥物都表現得格外積極。”
截至3月7日5時，在中國臨床試驗註冊中心新型冠狀病毒肺炎臨床研究索引中已經有351項不同種類的研究。這其中既包括一些抗病毒藥物的單獨或聯合用藥，各類幹細胞療法、血漿療法，還包括大量中成藥、中藥試劑的臨床試驗，甚至還包括太極拳、飲用豆漿等營養保健方面的研究以及其他一些對於致死率、發病機制等方面的研究。帶有“臨床試驗”字眼的項目，達到191項，均需要使用不少患者資源。
其中，武漢人民醫院一項名為“霧化吸入喜炎平注射液治療新型冠狀病毒肺炎的臨床研究”，需納入238名患者，對喜炎平注射液與α-干擾素進行對照試驗。喜炎平注射液是一種中藥注射劑，被國家衛健委納入新冠肺炎診療指南推薦用藥，但該藥物曾多次被披露不良反應事件，包括被藥監局提示嚴重過敏反應。
而哈藥集團三精製藥有限公司發起的“雙黃連口服液治療新型冠狀病毒肺炎（COVID-19）有效性和安全性的隨機、開放、平行對照、多中心臨床試驗”，則需納入400名非重症患者，平均分為低、中、高劑量組以及一個對照組，以評價雙黃連口服液治療新型冠狀病毒感染的肺炎的臨床療效和安全性。這些臨床試驗在設計上都要求患者在12個月內不能參與過其他藥物試驗。
受試者資源緊缺已經引起了學者的關注。2月23日，包括南京大學醫學院陳峰、中山大學公共衛生學院的郝元濤等數十名醫生在《中國流行病學雜誌》上刊發《關於科學、規範、有序地開展新型冠狀病毒肺炎相關臨床試驗的建議》。文章表示，當前正在開展的各種臨床研究，不可能全部都滿足樣本量要求，有些研究或許難以提供高質量的有效性和安全性證據。
文章寫道，在臨床試驗中，若以輕症患者作為臨床研究對象，每個試驗需要近1000例知情同意者參與；如果選擇重症患者作為研究對象，理論上則每個試驗至少需要800例重症患者參與。如果所開展的試驗沒有高質量的研究設計，後果往往是得不出可靠的結論，也就是對患者不負責任。但實際操作中，部分臨床研究設計的樣本量只有幾十例，有的甚至才幾例。隨著全國的疫情得到部分控制，確診的人數正逐步下降，部分省區市感染的人數只有幾十人，即便在這些地方，也有大量針對新冠肺炎的研究正在展開。
陳政所在的公司專門從事臨床試驗患者的招募工作。他告訴本刊記者，形成目前300多項研究上馬的原因與疫情的特殊性有關。正常時期，藥企註冊推動的臨床試驗是以新藥上市為目的，要通過GCP（國家藥品臨床試驗管理規範）審核，因此試驗設計相對更規範。但現在能申請臨床試驗的主體不止藥企，醫院的科室、醫生同樣有獨立發起臨床試驗的資質，而且他們發起的臨床試驗通常只需要醫院倫理委員會來進行審核。有時候受限於自身的科研水平，就容易出現不嚴謹的情況。比如消耗了患者資源，最後卻只得出“有影響”或“沒有影響”這樣定性的結論。
“但並不能說這段時間有300多項研究上馬就完全是亂象，我們要從兩個角度來看這個問題。”陳政對本刊記者說。因為新冠肺炎屬於一種新發疾病，所以還沒有特效藥。醫生只能遵從國家衛健委發佈的診療指南和醫院倫理委員會的建議，針對病人的症狀實行對症用藥。而根據GCP的規範，任何一個藥品要擴大自己的適應症，都需要通過臨床試驗。所有認為自己的藥物能夠對抗新冠肺炎的廠商，一定要去申請臨床試驗，即便在當時沒有試驗成功，也不能完全否定它的意義。
比如瑞德西韋就曾經遭遇過試驗“失敗”。瑞德西韋是吉利德科學早年開發用於埃博拉病毒（Ebola virus）和馬爾堡病毒（Marburg virus）感染治療的，但Ⅱ期臨床的結果並不理想，就提前結束了試驗。但Ⅱ期臨床試驗是在Ⅰ期的基礎上，使用人體可以耐受的劑量，在確保病人安全的情況下探索藥物療效。瑞德西韋在此前針對埃博拉的臨床試驗中，175個病人中僅有一個出現嚴重反應，而且還不能確認是由該藥物所致。由此才奠定了新冠肺炎中將瑞德西韋直接用於Ⅲ期臨床試驗的基礎。
在國內，比較典型的例子是蓮花清瘟膠囊。“它是在2009年甲流暴發的時候出現的，當時國內的報道提到它都是說它是“達菲”替代者，但當時蓮花清瘟膠囊並沒有針對H1N1完成藥物試驗。但是之後的幾年，它陸陸續續通過了國內的三期臨床試驗，甚至在美國通過了兩期臨床試驗，所以這次鍾南山院士會為它站臺，將它視為一種具有抗病毒作用的藥物。”陳政對本刊記者說。作為專門招募臨床試驗患者的從業者，相比瑞德西韋臨床試驗患者被其他研究分流的問題，他更擔心的反而是在名目繁多的研究共存的情況下，被招募患者的權益是否能得到基本保障。
瑞德西韋臨床試驗項目負責人、中日友好醫院副院長曹彬教授講解項目內容（新華社供圖）
患者的選擇
對於臨床試驗來說，受試者自願是一個最基本的原則，因而入組前的告知是一項繁瑣而複雜的工作。充分溝通，消除信息不對稱是李宗政必須要做的事。“通常來說，我們公司的角色決定了我們是希望推動新藥或者新療法上市的，但是面對患者溝通時，我必須要強調參加臨床試驗時所面臨的各項權益與風險，這是一個行業的基本準則。我們既不能用兩三句話誘騙患者入組，也不能用兩三句話嚇跑患者。”他向患者解釋過最多的概念是“對照組”。“必須要讓受試者明白，進組之後不一定就能用上前沿的藥物。假如你在對照組，那麼使用的有可能是沒有任何治療作用的安慰劑，某種意義上，可能是‘耽誤’了你的治療。但我也會向患者講一些參與藥物試驗的優勢，比如費用方面的減免，比如大多數時候針對安慰劑組會有臨床試驗結束後的補償用藥，比如參加臨床試驗的醫院、醫生會單獨為參加臨床試驗的患者提供額外診療的機會……”
“這就是臨床試驗這套機制在現實當中發揮作用的方式。儘管參加臨床試驗是一種具有高尚科學精神的行為，但是我們並不是要求受試者帶著犧牲的心態來做這件事。通常，患者最終做出的，應該是得到充分信息後，基於其自身疾病實際情況最優的一個選擇。”陳政對本刊記者說。
但在實踐中，以這次在新冠疫情中展開的臨床試驗為例，患者是否能夠得到充分的信息告知受限於多種因素，比如經濟和醫療資源上的現實可能讓他們無法選擇——彩虹在聽說能夠參與試藥的一瞬間，便替父親做了同意的決定。2月10號，她正在一所黨校改成的隔離區照顧父親時，接到了衛健委打來的電話，通知她的父親正式確診，並詢問有沒有意願參加試藥，如果同意的話第二天會安排她父親進金銀潭醫院。聽到最後一句話，彩虹毫不猶豫地同意了——此前母親的離世讓她深切地感受到，能獲得一張病床是多麼不容易的事。
彩虹的母親是家裡第一個發病的，大概1月28號左右開始發燒，那時正是武漢醫療資源最緊張的幾天，公立醫院完全沒床位，也沒有辦法確診，她只好把母親安置在一傢俬人醫院，每天半夜帶著母親去公立醫院排隊打針。父母都是74歲的老人，彩虹眼看著母親從發燒到腹瀉、嘔吐，狀況越來越糟糕，但她卻無能為力。2月7日母親終於被確診後，同樣有衛健委的電話打過來，告知可以轉入公立醫院，但母親的狀況已經無法移動，最終在2月13日去世。
“所以2月10號那個我父親確診的電話打過來，說可以住進金銀潭的時候，我毫不猶豫地答應了，那是金銀潭啊，武漢條件最好的醫院。”她甚至沒有向對方確認究竟是參加什麼藥物的臨床試驗。直到父親住進金銀潭之後，她才知道是參加了瑞德西韋的臨床試驗。
彩虹告訴本刊記者，參與瑞德西韋臨床試驗後，父親目前狀況已全面好轉，只等待檢驗盒轉陰，就可以出院了。她很慶幸自己在沒有選擇的情況下，為父親做了一個正確的選擇。但在陳政看來，這個幸運的例子背後，卻可能包含著潛在的風險：當有300多項潛在的臨床研究擺在受試者面前時，患者與試驗方的信息不對稱被放大了。假如有設計不嚴謹的臨床試驗出現在患者面前，最終損害的除了患者的健康，還會是整個臨床試驗行業的聲譽。（應採訪者要求，文中陳政、費波為化名）
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