疫情如山倒，從來沒有哪個新藥的臨床試驗如此牽動全國人民的心。
美國吉利德科學的瑞德西韋 (Remdesivir)，這個被網友們按諧音戲稱為 “人民的希望” 的在研抗病毒藥物，被整個社會寄予了巨大的期望。大家希望這個新藥能夠力挽狂瀾，拯救被新型冠狀病毒感染的萬千病人，讓整個社會恢復正常。
01 瑞德西韋的前生今世
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在吉利德研究人員2012年發表的一篇論文中，瑞德西韋（化合物GS-441524）正式作為主角出現，該化合物是一種核苷類似物，主要干擾病毒RNA轉錄過程，在體外試驗中表現出廣譜的抗病毒能力，包括丙肝、登革熱、甲流、SARS、諾如病毒等。
可惜，瑞德西韋沒能過臨床試驗這一關。
2018年11月，為應對埃博拉疫情，剛果（金）在世衛組織倡議下啟動了臨床對照試驗，測試瑞德西韋、MAb114、REGN-EB3和Zmapp等4款新藥的療效。
這場競賽只花了9個月時間就決出勝負。由於REGN-EB3 和 mAb-114的領先優勢十分明顯，委員會在2019年8月決定提前結束試驗，將兩款藥物大範圍推廣。針對499名患者的總體試驗結果顯示，接受mAb-114和REGN-EB3治療的患者死亡率分別為34%和29%，而接受瑞德西韋和Zmapp治療的患者死亡率分別為53%和49%。對於那些感染後很快接受治療、病毒水平較低的患者，新藥療效差別更為明顯。他們接受mAb-114和REGN-EB3治療後的死亡率分別低至10%和11%，而瑞德西韋和Zmapp則為29%和24%。
瑞德西韋由此早早退出抗擊埃博拉的戰役。臨床試驗登記信息顯示，瑞德西韋這次試驗原本的預計結束時間為2023年，實際結束日期是2019年9月。
有意思的是，瑞德西韋被束之高閣以後，目前正作為一款貓傳染性腹膜炎新藥等待獲批上市8)，據說臨床的效果很好，這種傳染性腹膜炎是由貓冠狀病毒引起的。在國內，鏟屎官們更加熟悉一種叫做 “天心441” 的無證貓藥5)，其實是瑞德西韋的同一種化合物。
2018年，吉利德發表了瑞德西韋用於抗冠狀病毒感染的早期研究結果，顯示其可以在體外抑制SARS和MERS病毒。新型冠狀病毒2019-nCov疫情爆發後，一些研究人員又想起了瑞德西韋。
美國北卡羅來納大學的Ralph Baric團隊新近發表了一項針對MERS的小鼠實驗，瑞德西韋也在被測試之列。據《科學》網站1月27日的報道，該研究團隊認為瑞德西韋針對MERS的有效性或許能在新型冠狀病毒上重現。“針對我們測試的所有冠狀病毒，瑞德西韋都有活性，如果它對新型冠狀病毒也有活性，我一點也不會奇怪。”範德堡大學的冠狀病毒專家Mark Denison說。
國內方面，1月24日，上海市公共衛生臨床中心黨委書記盧洪洲發文提到了包括瑞德西韋在內的若干潛在藥物，並認為從目前的研究數據看，瑞德西韋可能是最具潛力的抗新冠藥物。
1月25日，中國科學院上海藥物研究所和上海科技大學免疫化學研究所抗2019-nCoV病毒感染聯合應急攻關團隊篩選出了30種具備治療潛力的藥物，其中第六項就是瑞德西韋。
1月28日，中國科學院武漢病毒研究所與軍事醫學科學院毒物藥物研究所聯合宣佈發現了三種已有藥物在細胞層面上對新型冠狀病毒有較好抑制作用，包括瑞德西韋。
2月4日，中科院武漢病毒研究所肖庚富、胡志紅及軍事醫學科學院毒物藥物研究所鍾武作為共同通訊作者在 Cell Research 雜誌在線發表了研究論文1)。研究評估了七種抗病毒藥物對2019-nCoV的細胞毒性，發現瑞德西韋在病毒進入後起效，這與作為核苷酸類似物的假定抗病毒機制一致。且在猴的腎細胞Vero E6細胞中針對2019-nCoV的EC90值為1.76μM，表明在NHP（非人靈長類）中有可能達到其工作濃度。該研究證明了瑞德西韋體外抗2019-nCoV的效果，但具體還是要看瑞德西韋在人體中的PK數據。
不過，儘管頻繁上榜專家篩選的名單，但真正讓瑞德西韋走向 “神壇” 的，還是1月31日一篇發表在《新英格蘭醫學雜誌》上、記錄美國首例新型冠狀病毒肺炎患者治療過程的論文2)。該患者在住院第7天接受了瑞德西韋靜脈輸注，次日即退燒、停止了吸氧治療，氧飽和度提高，雙下肺的水泡音消失，食慾也出現好轉，除了間歇性乾咳和流涕外，無其他臨床症狀。
但仔細閱讀病例細節，並不能確定最終的疾病好轉與瑞德西韋直接相關。文中提到患者僅治療一日就病情大幅緩解，以及在瑞德西韋用藥開始之前，患者的病毒載量已經開始下降，這些都使得該藥與病情緩解之間的關係存在較大不確定性。《研發客》梳理了一下患者的病程、治療和檢查結果，列表6)如下：
從該表可以看出，自就診後，患者的病毒載量一直呈下降趨勢（Ct為循環閾值，Ct值越低代表病毒載量越高），且病毒載量的下降早於瑞德西韋的使用。不過在發病第11日晚給予瑞德西韋后，第二天患者的體溫恢復正常，臨床症狀也得到改善，且鼻咽部拭子核酸檢測呈陰性結果，這樣的結果還是很讓人興奮的。
02 瑞德西韋在中國開始臨床
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武漢啟動瑞德西韋治療新冠肺炎臨床試驗，第一批藥物2843盒已於2月4日運抵國內，直接進入三期臨床試驗。2月5日下午，中日友好醫院曹彬教授和中國醫學科學院王辰院士在武漢市金銀潭醫院宣佈啟動瑞德西韋治療 2019 新型冠狀病毒感染研究。
這兩項臨床研究中，第一項將入組輕、中症患者 308 例，評估瑞德西韋用於確診感染病毒、已住院，但未表現出顯著臨床症狀的患者的治療效果；另一項入組血氧飽和度下降的病人重症患者 453 例，評估瑞德西韋用於出現較嚴重臨床症狀的確診病患的療效。試驗組與對照組比例為1:1和2:1。據新華社消息，首位受試者為一名68歲的男性重症患者。
這兩項臨床試驗的申辦者為首都醫科大學，中國醫學科學院作為合作方參與，信息提供（責任方）是中日友好醫院曹彬教授。可見，這兩項臨床試驗由中國研究人員牽頭，得到了衛健委、科技部和藥審中心的大力支持，一路綠燈，其效率讓全世界人民刮目。美國吉利德公司無償提供研究所需的藥物，併為研究的設計和開展提供支持。
在這項研究中，博騰擔任了原料藥中間體的代工生產，提供臨床研究合同服務的CRO是在臨床試驗領域有著豐富經驗的泰格醫藥。
中日友好醫院曹彬教授說，這項研究將執行嚴格的隨機雙盲試驗，以評價瑞德西韋在新冠狀病毒性肺炎的療效和安全性。新型冠狀病毒肺炎治療藥物瑞德西韋的臨床試驗借鑑了美國FDA在2011年出臺的《流感指南：開發用於治療和/或預防的藥物》，該指南介紹了流感藥物臨床試驗的設計與實施。使用安慰劑的對照組，也是目前最佳治療方案的基礎上加安慰劑，符合倫理。
試驗組患者在標準治療方案的基礎上，接受首劑瑞德西韋200mg靜脈點滴，隨後連續9天每日100mg靜脈點滴；對照組患者接受標準治療和相同劑量安慰劑治療。兩部分臨床試驗均有嚴格的納入/排除標準，入組患者將根據起病時間或病情嚴重程度，被分層隨機分配至試驗組和對照組，分配結果對受試者、醫療人員、試驗工作人員均設盲。
兩部分臨床試驗分別以臨床恢復時間、臨床緩解時間作為主要終點；其中，臨床恢復定義為體溫、呼吸頻率、氧飽和度恢復正常，咳嗽緩解，且維持超過72小時；臨床改善定義為患者狀態評分較入院時降低2分。重症患者的臨床終點治療是死亡率的改善。主要結果指標為從開始治療（瑞德西韋或安慰劑）到發熱、呼吸頻率、血氧飽和度轉為正常和咳嗽緩解，持續至少72小時，也就意味著使用瑞德西韋之後，連續72個小時都能證明臨床症狀都消失才有效果。
（臨床改善定義為患者入院狀態的6分等級量表評分降低2分或者出院。6分等級量表包括：6分，死亡；5分，住院接受ECMO和/或機械通氣；4分，住院接受無創通氣和/或高流量氧療；3分，住院接受氧療（但不需要高流量或無創通氣）；2分，住院不需要接受氧療；1分，出院。）
整個試驗，有望在4月份揭盲臨床數據。
03 為什麼不能和《新英格蘭醫學雜誌》的案例一樣使用瑞德西韋？
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《新英格蘭醫學雜誌》的文章發表以後，吉利德發表聲明稱，瑞德西韋尚未在全球任何地方獲批上市，其安全性和有效性也未被證實。在主治醫生的要求下和當地監管部門的支持下，權衡了使用試驗性新藥的利弊，吉利德為很小一部分新型冠狀病毒肺炎患者提供了瑞德西韋，在別無選擇的情況下用於危重治療。事實上，《新英格醫學蘭雜誌》所述的病人是使用的緊急用新藥臨床申請 (Emergency Investigational New Drug，EIND) 9)，而不是諸多媒體所說的 “同情用藥 (Compassionate Use)”。EIND的發起人是醫生，要求FDA審評員在24小時內給出答覆，申請條件符合三點：該藥物是狀況嚴重甚至生命受到威脅的病人緊急所需；沒有其他可選的治療方案；患者不能通過任何已存在的臨床試驗或通過擴大使用方案來獲得該藥物。目前，中國並沒有EIND的制度。
美國是世界上最早建立起同情用藥制度的國家。“同情用藥制度” 需要註冊申請人提交申請資料，提供一定的數據說明該臨床試驗的安全性和療效。是在臨床試驗和藥物獲批之外，為患者，尤其是面臨死亡威脅的重症患者，開闢了一條全新的藥物可及路徑。在《藥品管理法》修訂之前，原國家食品藥品監督管理總局曾於2017年12月20日公佈《拓展性同情使用臨床試驗用藥物管理辦法（徵求意見稿）》3)，這正是我國 “同情用藥制度” 的嘗試。該制度是 “患者最佳受益” 這一基本醫學倫理原則的產物。
可惜的是，專家們認為，瑞德西韋目前並不符合 “同情用藥制度” 的標準，無論是在美國還是中國。目前，無論是《Cell Research》的體外試驗和《新英格醫學蘭雜誌》的那唯一的病人數據，都不夠嚴密，仍舊缺乏一定的證據證明該藥物對新冠病毒有效。吉利德公司的數據只表明這可能是一個廣譜的抗病毒藥物，要知道瑞德西韋在埃博拉病人中不僅效果不好，與其他兩組比，也未能降低低滴度病人的死亡率7)。高劑量的核酸在人體內有可能會干擾機體本身的先天和適應性免疫正常工作，導致機體無法有效抑制病毒。
值得一提的是，同情用藥也是臨床試驗的一個方式。雖然同情用藥通常情況只能用於有限的少數患者，但獲得的數據也可以用於支持在中國的註冊申報，尤其是在安全性方面的數據支持。
04 瑞德西韋 (Remdesivir) 是否真是 “人民的希望”
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有行內專業人士擔心瑞德西韋的肝臟毒性，可能最後用了藥的新冠病人的死亡率會超過對照組。因為，它在埃博拉病人中不光臨床沒做出效果，還顯著增加了輕症病人的死亡率。
也有人擔心瑞德西韋的藥效不好。因為從病毒藥物的研發來看，一般都是幾個藥品聯合使用的雞尾酒療法奏效的可能性大，而瑞德西韋的機制單一。此外，對於重症的病人，通常抗病毒的藥品是無效的。因為最後導致病人死亡往往並不是病毒。SARS和新冠肺炎的重症病人很多就是死於細胞因子風暴 (CSS) 導致的多器官功能不全。
目前的數據來看，新冠病毒在全國引起的肺炎本身只有2-4%的死亡率，武漢地區的死亡率約為4.1%。日本《東京新聞》報道4)，日本岡山大學教授津田敏秀分析稱除湖北以外，中國國內新冠肺炎的死亡率約為0.17%，這是因為中國其他地區醫療設施沒有超過接診極限。在這樣低的死亡率下，絕大多數的病人都可以自愈的案例中，瑞德西韋的臨床方案設計中，選擇了入組28天臨床改善時間，即臨床緩解時間、恢復時間這些相對影響因素比較複雜的指標作為臨床終點。考慮武漢作為疫區的中心，醫護人員的接診和工作壓力極大，如果臨床實驗不能夠嚴格精密地進行的話，最終會使得整個藥物的臨床評估淪為空談。
著名結構生物學家、美國普林斯頓大學教授顏寧2月5日就在微博上轉述了一則 “反調”：“在幾個倖存或不幸去世的案例中，似乎都有一個特別關鍵的 ‘惡化’……美國治癒的案例也是在突然惡化的情況下給了藥。到底是藥效還是到了轉折點，就目前唯一一例，無統計意義，說瑞德西韋對新冠有效確實為時尚早。”
丹諾醫藥的馬振坤博士是抗感染領域新藥研發的專家，他認為這次新冠的發生為我們敲響了警鐘，傳染性疾病是公共健康問題，不分國界、不分貧富，經常突然出現，沒有任何預警， 等出現了情況再去做新藥研發就來不及了。作為一個快速發展的國家，中國人口眾多，流動性大，公共衛生事件的發生是必然的事情。國家層面應提前做好戰略投入，建立和完善相關法規制度，鼓勵針對公共健康突發事件的新藥研發。中國應該儘快地建立起類似美國動物原則 (Animal Rule) 和同情用藥的法規，為類似新冠這樣公共衛生突發事件做好準備。動物原則10)是指特殊情況下，可依據適當的動物有效性試驗獲得的數據及其他支持性臨床試驗數據批准該藥物上市，美國FDA依據此原則批准過針對恐怖襲擊的藥品。
上海胸科醫院陸舜主任希望提醒：“冠狀病毒告訴大家，隨著社會發展公共衛生事件時常發生，從80年代的甲肝，到2003年的SARS，到2019年的新冠，整個社會需要建立更加完善的公共衛生緊急應對體制。應該針對這些事件，快速啟動開展臨床實驗是科學，目前應該推動去做臨床研究，基於研究結果，這些藥品才可以獲批通過。無論任何時候，都應該堅持獨立的、科學性的原則，反對借緊急事件來推動神藥上市，否則會讓整個社會付出代價。
國投創新及國投招商醫藥健康首席專家何如意博士認為：“要理性的對待新藥，即便在這種緊急情況下也要保持冷靜。雖然很理解病人在無藥可治，需要心理安撫的，這樣的一個社會的心理要求，但還是應該以嚴肅的科學態度對待臨床試驗。我們相信關於 '同情用藥' 的法規和制度都會陸續出臺。現在，藥監部門用如此快的速度讓瑞德西韋去做臨床是正確的選擇，我們現在能做的就是積極推動這個臨床有效科學嚴謹地進行。”
瑞德西韋究竟是不是 “神藥”，還需要等待臨床研究的結果來獲得證據。
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