在射血分數降低的心力衰竭（HFrEF）和射血分數保留的心力衰竭（HFpEF）患者中，沙庫巴曲/纈沙坦可以降低NT-proBNP水平，而且能夠減少HFrEF患者的心衰住院和心血管死亡終點，但是未能減少HFpEF患者的心衰住院和心血管死亡終點。NT-proBNP能否預測患者主要終點事件風險以及接受沙庫巴曲/纈沙坦治療後的反應呢？在ACC.20/WCC Virtual公佈了一項對PARAGON-HF研究的最新分析結果。
研究設計
PARAGON-HF試驗是一項多中心、隨機、雙盲試驗，比較了沙庫巴曲/纈沙坦和纈沙坦在HFpEF患者中的作用。共納入4,796名年齡≥50歲、NT-proBNP升高、NYHA II-IV級、伴心臟結構異常的HFpEF患者，1:1隨機到沙庫巴曲/纈沙坦組或纈沙坦組。
圖1 研究設計
超過2,500名患者檢測了5次NT-proBNP水平：導入期之前、期間和之後，隨機後16周，隨機後48周。
研究者評估了基線NT-proBNP的預後意義以及沙庫巴曲/纈沙坦對NT-proBNP的影響。主要終點為心衰住院或心血管死亡複合終點，次要終點包括NYHA分級變化、腎功能惡化和堪薩斯城心肌病調查問卷（KCCQ）臨床總分變化情況。
研究結果
篩選時，中位NT-proBNP水平為911 pg/ml。篩選時NT-proBNP水平與主要終點發生率強相關（NT-proBNP經對數變換後RR 1.68, 95%CI 1.53-1.85; p < 0.001）。
圖2 基線NT-proBNP對主要終點的強力預測作用
在房顫患者中，這種關係更強（aRR: 2.33 [95% CI: 1.89 to 2.87] vs. 1.58 [95% CI: 1.42-1.75]; p interaction <0.001）。在肥胖患者中，這種關係減弱（aRR: 1.50 [95% CI: 1.31 to 1.71] vs. 1.92 [95% CI: 1.70 to 2.17]; p interaction <0.001）。
圖3 房顫修正基線NT-proBNP對主要終點的預測作用
篩選時NT-proBNP水平並不會改變沙庫巴曲/纈沙坦與纈沙坦相比的治療效果（p interaction = 0.96）。隨機後16周，與纈沙坦相比，沙庫巴曲/纈沙坦降低了NT-proBNP水平（19%，95% CI: 14%-23%; p < 0.001）；男性和女性的降幅相似，LVEF≤57%和>57%患者的降幅也相似。NT-proBNP的降低預示了較低的主要終點事件風險。
圖4 沙庫巴曲/纈沙坦降低NT-proBNP水平
上述分析表明，基線NT-proBNP水平可以預測心衰事件，但不會改變沙庫巴曲/纈沙坦的治療效果。沙庫巴曲/纈沙坦在不同性別及LVEF水平的患者中，均可持續降低NT-proBNP水平。但是，NT-proBNP未能鑑別出從沙庫巴曲/纈沙坦治療中獲益更大的患者。
討論
HFpEF的診斷對臨床醫生是一個重大的挑戰。隨著BNP和NT-proBNP檢測的引入，我們希望生物標誌物可以幫助醫生評估和管理HFpEF。但既往研究提示，NT-proBNP在HFpEF患者中並不是一種理想的生物標誌物。NT-proBNP水平受到房顫、肥胖和腎功能不全等關鍵臨床特徵的影響，而且一些HFpEF患者的NT-proBNP水平可能在正常範圍內。
圖5 合併症及其變化影響NT-proBNP預測事件的能力
在PARAGON-HF試驗中，沙庫巴曲/纈沙坦降低NT-proBNP並不受性別或LVEF的影響。在初步分析中，女性和LVEF較低的患者對藥物的反應性更高，但是NT-proBNP的變化似乎不能解釋這些差異。基線NT-proBNP也不能預測藥物治療的效果。
需要設計針對特定人群的隨機對照試驗，來驗證上述結果，確定可能從沙庫巴曲/纈沙坦治療中獲益更多的患者。
文獻索引：
1. Jonathan W.Cunningham, Muthiah Vaduganathan, Brian L.Claggett, et al. Effects of Sacubitril/Valsartan on N-Terminal Pro-B-Type Natriuretic Peptide in Heart Failure With Preserved Ejection Fraction. JACC: Heart Failure, Available online 30 March 2020.
2. James L. Januzzi Jr., Peder L. Myhre. The Challenges of NT-proBNP Testing in HFpEF: Shooting Arrows in the Wind. JACC: Heart Failure, Available online 30 March 2020.
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