近年來醫藥界爭議比較大的一個問題：醫藥專利審查程序（包括實審、複審、無效）中的補充實驗數據問題。2020年1月15日，中美雙方正式簽署的《中美經貿協議》中關於藥品相關的知識產權中，提到了補充數據問題。本文主要對《中美經貿協議》中補充數據規則改變進行分析探討。
引言
疫情期間，武漢病毒所申請專利引發熱議，關於瑞德西韋藥品相關專利得到公眾關注。筆者在疫情期間寫了一篇名為《武漢病毒所申請抗新冠病毒用途專利能否成功？》的文章，文章中提到：“武漢病毒所申請的瑞德西韋抗新冠病毒用途專利如果缺乏有效的對比實驗數據來證明能帶來預料不到的技術效果，很有可能因為不具備創造性而無法獲得專利授權。”對此，有讀者提問：如果武漢病毒所在專利申請後補充相關實驗數據呢？這確實是一個很好的問題。我當時的回覆是：武漢病毒所可以採取優先權的方式，即以在先申請為優先權基礎，在申請日起一年內補充實驗數據重新遞交專利申請。隨即，又有讀者發問：如果在答覆審查意見中補充實驗數據是否可以？這就引發了近年來醫藥界爭議比較大的一個問題：醫藥專利審查程序（包括實審、複審、無效）中的補充實驗數據問題。
2020年1月15日，中美雙方正式簽署的《中美經貿協議》中關於藥品相關的知識產權中，就提到了補充數據問題。本文主要對《中美經貿協議》中補充數據規則改變進行分析探討。
一、《中美經貿協議》補充數據規則解讀
《中美經貿協議》第1.10條 考慮補充數據：國內應允許藥品專利申請人在專利審查程序、專利複審程序和司法程序中，依靠補充數據來滿足可專利性的相關要求，包括對公開充分和創造性的要求。
本條款所涉的關於補充數據問題，是中美兩國多年來一直在交涉的重要議題。早在2013年發佈的《關於加強中美經濟關係的聯合情況說明》中，文本明確記載：“中方確認，中方的《專利審查指南》允許專利申請人在提交專利申請後提交額外的數據，《專利審查指南》適用《中華人民共和國立法法》第84條，確保藥品發明獲得專利保護。”本次中美第一階段經貿協議再次將此項作為重要議題明文記載。那麼，為何這一非常具體的技術和業務問題頻頻在兩國高層磋商中亮相？這就要從藥品專利的特點講起。
二、藥品專利的特點
首先，一般的發明比如機械發明，其技術效果一般可以通過技術方案本身即可獲知，並不必要以實驗證據來證明其效果。例如，增加或減少一個零部件，其對整個技術方案的影響，審查員可以根據該零部件的功能較為準確地推斷。而藥品發明則大為不同，藥品的技術效果往往難以從藥品的分子結構進行預測，必須藉助於實驗數據加以證實。有時候結構差異極小的物質，療效卻會大相徑庭。極端的例子如二十世紀六十年代的“反應停”事件，該藥品(沙利度胺，halidomide,N-(2, 6-二氧代-3-哌啶基)-鄰苯二甲酰亞胺，俗稱“反應停”)的R（+）構型具有對妊娠期婦女的鎮靜止吐作用，但與其分子結構完全相同僅一個手性原子構型不同的S（-）構型則導致歐洲1.2萬嬰兒致殘，釀成藥物史上最嚴重的不良反應事件。
其次，很多藥物從最初的理論方向出發，並不是一款成功的藥物，但是在臨床過程中卻發現了新的適應症，而被授予專利。如人們所熟知的萬艾可，其最初研發的目的是為了治療心絞痛，但是效果不佳，之後用於治療勃起功能障礙異常成功。還有重磅藥普瑞巴林，最初的研發目的是作為一種抑制神經傳質的抑制劑，同樣效果不佳，但是在臨床過程中發現了其在緩解糖尿病周圍神經病變和帶狀皰疹後神經痛的作用，成為目前世界上最暢銷的鎮痛藥。
另外，衡量藥品創造性的指標非常豐富，不單單有新的適應症。到針對適應症提供更有優勢的治療效果，例如更高的活性、更低的毒性、更合理的控釋速度、更方便的給藥途徑等都可被視為具有創造性。甚至藥品的儲存穩定性、易加工性等特點也被視為藥品專利應予考慮和接受的技術效果。
綜上，藥品專利的實驗數據呈現出了與其他技術領域不同的特點。藥品專利涉及化學、生物醫藥領域，屬於實驗學科，與其它技術領域相比存在明顯區別，其撰寫也存在特殊之處。化學、生物醫藥發明是否能夠實施，往往難以預測，必須藉助於實驗結果加以證實才能確認。
三、美國與中國的補充數據規則之比較
美國原研藥的研發能力強，因此對待藥品專利的補充數據比較寬容。美國專利法對於說明書的書面描述的檢驗標準，其要求確定附加材料是否在原始申請中公開，確保發明人不能通過把後來的技術改進加入到在先提交的申請中而不適當地擴大其專利範圍。但是實務中僅限於限制補充技術方案本身，而非拒絕提供用於證明效果的實驗數據。根據美國專利權糾紛的判例來看，美國的法院認為，並無法律規定，在專利申請提出之前發明的屬性或效果應完全知曉，或者專利申請中應包含發明研究的所有內容，為應對訴訟而在專利授權之後得到的證明預料不到的結果的證據不能排除在考慮之外，因為專利申請的時候並不總是對發明有全方位的發現。
如果預料不到的技術效果可以從專利文件公開的方法隱含得出，或者與預期用途具有緊密的聯繫時，申請日後提交的實驗中的證據應當考慮。而我國原研藥研發能力較弱，因此對於藥品專利申請的補充數據要求更嚴格。雖然2017年我國對《專利審查指南》進行了修改，將“申請日之後補交的實施例和實驗數據不予考慮”修改為“對於申請日之後補交的實驗數據，審查員應當予以審查。補交實驗數據所證明的技術效果應當是所屬技術領域的技術人員能夠從專利申請公開的內容中得到的”。在實踐中，我國對“從專利申請公開的內容中得到”的判定以“直接得到”為準，而非美國的“隱含得出”。這在很多藥品專利的無效、訴訟案例中都有印證。
例如，諾華重磅心衰藥物的國內專利無效案：
請求人戴錦良就專利權人瑞士諾華公司（下稱諾華公司）的發明專利（專利號：ZL201110029600.7）提出的無效宣告請求案，該案在審理過程中專利權人提交了組合物具有協同作用的實驗數據，複審委以補交的實驗數據證明了原申請中預料不到的技術效果，不能從原始申請文件中得到，因此不予接受。
又如，最高院公開宣判的武田藥品專利無效案：
該案涉及專利名稱為“用於治療糖尿病的藥物組合物”的發明專利，專利號為ZL96111063.5。該案的爭議焦點是申請日後補充的實驗數據能否被採信。該案在無效過程中，涉及一個關鍵性證據，即武田藥品提交的反證7，反證7包括兩份實驗報告。第一份實驗報告是證明吡格列酮與格列美脲聯用具有預料不到的技術效果。該實驗報告是在涉案專利的審查過程中，專利權人在答覆第三次審查意見通知書時提交。第二份實驗報告是證明吡格列酮和格列美脲的聯用與其它格列酮類化合物和格列美脲的聯用相比，具有預料不到的技術效果。該實驗報告是在涉案專利相應的第EP01203170.4號歐洲專利申請的審查過程中，提交給歐洲專利局的文件。專利權人武田藥品意欲通過反證7來證明發明取得了意料不到的技術效果，從而爭辯發明具有創造性。然而上述理由並沒有得到專利複審委和一審、二審法院的支持，反證7未被採信。
最高院的觀點：從本專利審查檔案來看，並無證據證明審查員是因為接受了反證7的試驗數據而作出了授權決定。從歐洲同族專利審查檔案來看，也無證據證明歐洲專利局接受和認可了反證7的實驗數據。況且，根據專利制度的地域性原則，他國的專利審查實踐對我國沒有約束力。武田藥品提供反證7欲證明吡格列酮與格列美脲的聯合用藥方案相對於單獨用藥方案以及其他聯合用藥方案均取得了意料不到的降血糖效果。但是，本專利說明書僅通過吡格列酮與伏格列波糖聯用以及吡格列酮與優降糖聯用的實驗結果，證明胰島素敏感性增強劑與胰島素分泌增強劑聯用相對於其中一類藥物單獨用藥有更好的降血糖效果，並沒有提及各種不同的藥物聯用方案之間效果的優劣。武田藥品工業株式會社提交實驗數據所要證明的技術效果是原始申請文件中未記載，也未證實的，不能以這樣的實驗數據作為評價專利創造性的依據。
近年來醫藥領域的專利無效案件數量顯著增多，通過統計分析以恆瑞醫藥、正大天晴、中信國健為代表的國內醫藥企業的專利無效和無效後進入行政訴訟程序的案件情況，排名前10的無效宣告請求人和無效宣告對應的專利權人如下：
從無效成功率來看，全部無效的案子佔54%；部分無效和權利要求修改後部分無效的案子佔30%；維持有效和權利要求修改後維持有效的案子佔16%。以上統計數據來源：“同寫意”公眾號，原文名稱：“提出無效一個醫藥專利7.4個月就有決定且成功率超過50%”。
從上述案例可以看出，目前我國對於申請日後補充實驗數據的規則以“直接得到”為準，較美國的“隱含得出”規則更嚴格。在國內，醫藥專利無效成功率高的很大一個原因在於補充實驗數據規則偏嚴格，因此也造成原研藥與仿製藥專利大戰屢遭阻擊。美國依然認為2017年我國對《專利審查指南》這一適應性修改力度不夠，因而成為中美貿易戰中交火的議題之一。
四、《中美經貿協議》中補充實驗數據規則的改變對國內藥企專利佈局的影響
1、對原研藥企和仿製藥企的影響
《中美經貿協議》中約定的補充實驗數據規則，偏向美國專利法的“隱含得出”規則，更有利於原研藥的專利佈局。對於仿製藥企而言，以後要挑戰（無效）原研藥專利，難度必然會增加。
2、促進國內藥企開發創新藥
眾所周知，國內是一個仿製藥大國，近兩年開啟的仿製藥一致性評價則被業內人士稱為補“歷史欠賬”，而通過仿製藥一致性評價從而達到原研水平的藥品才能入圍國家帶量採購品種。未來仿製藥長期價格或仍將快速向下，一部分沒有競爭力的仿製藥必將被藥企淘汰。在這一背景下，仿製藥的“高毛利”時代即將結束，沒有技術壁壘的普通仿製藥將逐步迴歸製造業利潤水平，而創新藥將迎來快速發展期。
筆者認為，《中美經貿協議》的補充實驗數據規則改變，會倒逼國內藥企開發創新藥，加速促進國內藥企開發創新藥的進程。
放眼全球醫藥研發領域，“國內”是決不能忽視的關鍵詞，國內這些年在醫藥研發領域的成就令人矚目，全球醫藥市場增速加快，新興市場領軍新的增長；國內外藥審提速，國內企業迅速跟進FDA新批藥物；國際多中心臨床加快推開，國內製藥巨頭持續加碼藥物研發投入，國內已成為亞洲的新藥研發國。在國家出臺一系列鼓勵藥品創新的政策，加大對創新藥的支持力度的情況下，創新藥研發對於國內藥企而言仍會是極大的發展機遇。
3、師夷之長技以制夷
國內藥企應當學習國外原研藥企業專利佈局的成功經驗，從多維度出發構建自身的專利壁壘。例如，吉利德公司有關“瑞德西韋”藥物的專利佈局策略，就值得國內藥企借鑑和學習。
分析一下吉利德有關“瑞德西韋”藥物的專利就會發現，吉利德確實已經對化合物擁有較完備的全球專利保護。吉利德公司針對瑞德西韋類似相關藥物和針對病毒的治療方法早就申請了PCT專利進行了全球專利佈局，該PCT專利PCT/US2011/045102 於2011年7月22日申請，有57項同族專利申請,其中進入中國國家階段的專利CN2011800357761“用於治療副黏病毒科病毒感染的方法和化合物”於2015年11月25日授權，目前該專利處於有效維持狀態。該專利的化合物結構使用馬庫什撰寫方式，保護範圍較寬，在治療用途上也進行了比較上位的概括。此外，吉利德已經將瑞德西韋用於治療冠狀病毒的用途申請了專利，專利申請號為CN2016800667968，發明名稱為：治療沙粒病毒科和冠狀病毒科病毒感染的方法。
圖片來源：http://www.wxshineip.cn/news/baike216.html
這讓我們意識到正是由於吉利德申請的上述在先專利，對於武漢病毒研究所的專利授權帶來了不小的威脅。從競爭時機的角度來看，由於吉利德重視知識產權，及時把握佈局時機，壓縮了競爭對手進入市場的空間。這對於國內藥企在系統性的專利佈局思路上有啟發和借鑑意義。
4、天下武功唯快不破
《中美經貿協議》中補充實驗數據規則的改變意味著補充實驗數據的條件和要求放寬，給我們藥企釋放了一個信號:當我們有了初步的實驗數據能證明物質具有一定的治療效果，應當儘早把握專利申請時機，儘快確定申請日(優先權日)，並在後續進行實驗數據的完善和補充。
醫藥行業，創新成必然趨勢，賽道擁堵加劇。資料顯示，目前國內已知仍有在研PD-(L)1產品的企業有100多家，其中包括復宏漢霖、百濟神州等知名創新藥企。實際上不止賽道擁堵，研發也過於趨同。未來兩年預計將會有10餘款PD-(L)1抗體在國內獲批或是申請上市，拿研發火熱的PD-1來說，目前已經批了三家，後面還有30多家排隊。藥企想在激烈的競爭中脫穎而出，加快創新速度、及時進行專利佈局無疑是最有效的策略。
5、農村包圍城市——仿製藥專利佈局策略
對於仿製藥而言，可以從外圍專利佈局作為突破口，採用農村包圍城市的專利佈局策略。具體來說，可以從製備工藝、藥用輔料選擇、新劑型、藥物聯用（組合物）等方面進行突破，尋找原研藥佈局中的漏網之魚，破壞強勢競爭對手的專利佈局策略，通過這些專利，以換取競爭對手的交叉許可。
6、全球化專利網策略——創新藥專利佈局策略
對於創新藥而言，特別是重磅炸彈創新藥，除了化合物核心專利佈局，還應從中間體、產品、組合物、製備方法、晶體等不同角度進行系列專利佈局，在其他競爭對手尚未反應過來時佈下一張既有深度又有廣度的專利網。以阻絕競爭者的進入，對於強行侵入技術領域者，可以通過專利訴訟讓競爭者付出慘痛代價。
除此之外，對創新藥還應進行全球專利佈局，海外國家的選擇要考慮申請地是否是目標市場及潛在市場，此處市場包含產品銷售地以及技術輸出的目標國。《中美經貿協議》簽訂意味著全球化是不可阻擋的歷史潮流，是全球市場經濟發展、技術進步和產業價值鏈重塑的結果，具有客觀規律的必然性。要想在全球化中受益，就要內修自身做好自己，讓知識產權成為中國藥企走出去的核心競爭力。
五、結語
隨著全球經濟一體化，知識產權在國際經濟貿易中發揮著越來越重要的作用。筆者認為，《中美經貿協議》中補充實驗數據規則的改變將對國內藥企知識產權的規劃和佈局帶來一定影響。未來，《專利法》和《專利審查指南》將對應做出怎樣的修改，我們拭目以待。但不管何時修改，何時正式執行，《中美經貿協議》中補充實驗數據規則的相關規定已經給了我們一個明確的發展方向和趨勢，這是勢不可擋的，不過是或早或遲而已。建議國內藥企儘早做好準備，來迎接未來的挑戰和機遇。
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