【免疫相關不良妊娠答疑解惑10】——他克莫司

劉靜、趙勝男（河北石家莊市婦幼保健院

1.他克莫司是哪類藥？

答：他克莫司是從鏈黴菌屬中分離出的23元大環內酯類藥物，具有強有力的免疫抑制作用，能夠專一性地結合及抑制鈣調酶活性，抑制IL-2信號轉錄，從而抑制T細胞活化、TNFα、IL-1β、IL-6產生及T細胞依賴的B細胞增生作用。

2.他克莫司與FK506是一種藥物嗎？

答：是的。他克莫司與FK506是同一種藥物，前者為通用名，後者為實驗室命名。它有不同的商品名，如安斯泰來製藥（中國）有限公司生產的是普樂可復，杭州中美華東製藥有限公司生產的稱為賽福開。

3.他克莫司抑制免疫作用的機制是什麼？

（2）通過抑制NF-AT來抑制組胺誘導的人臍靜脈內皮細胞產生 IL-8，而且隨劑量增加而抑制作用加強。

（3）作用於肥大細胞，抑制幹細胞因子(SCF)和抗 IgE誘導的組胺釋放，抑制TNFα、INF-γ、IL-13、IL-6和IL-5的產生，上調IL-10。

4.他克莫司可降低哪些異常的免疫學指標？

答：（1）外周血和宮腔內NK細胞比例和毒性。

（2）外周血中IL-2和TNF-α。

（3）外周血中IL-6、IL-17和IFN-γ。

（4）病情活動相關的自身抗體的滴度。

（5）免疫球蛋白。

5.與環孢素相比，他克莫司有哪些優勢和劣勢？

答：（1）兩者同屬於神經鈣調蛋白抑制劑, 他克莫司抑制T細胞活化的作用較環孢素強100倍，對急性排斥反應的療效亦優於環孢素，副作用相對較少，最大的優勢是肝毒性小。

（2）短期使用時，兩者作用相似，但長期使用時，他克莫司的免疫抑制作用遠強於較環孢素，移植物的存活率更高，遠期預後更好。

（3）就妊娠期高血壓疾病而言，腎移植術後孕婦應用他克莫司發生妊娠高血壓疾病和先兆子癇機率低於應用環孢素的孕婦，提示他克莫司是腎移植術後孕婦的優選免疫抑制劑。

答：（1）器官移植：肝、腎、肺、異體神經和角膜移植。

（2）風溼免疫性疾病：類風溼關節炎、皮肌炎、系統性紅斑狼瘡、侷限性硬皮病等。

（3）腎臟疾病：腎病綜合徵、小兒過敏性紫癜性腎炎、特發性膜性腎病、IgA腎病。

（4）血液系統疾病：再生障礙性貧血。

（5）妊娠相關疾病：複發性流產、妊高症、反覆胚胎種植失敗及器官移植相關性妊娠。

（6）皮膚疾病：尋常型銀屑病、白癜風、面部激素依賴性皮炎、兒童慢性溼疹、脂溢性皮炎、玫瑰坐瘡、慢性光化性皮炎、壞疽性膿皮病。

（7）口腔科疾病：口腔粘膜扁平苔蘚、口周皮炎、慢性唇炎。

（8）消化系統疾病：潰瘍性結腸炎。

（9）神經系統：促進周圍神經再生、促進坐骨神經再生、重症肌無力。

7.封閉抗體陰性需要用他克莫司嗎？

答：一般情況下，如果僅僅封閉抗體陰性，無免疫性複發性不良妊娠或發生次數較少，尚有其他治療方案可選擇的情況下，可不用。反之，既有反覆不良妊娠史，又有Th1/Th2比值升高或/和HLA夫妻相容性3個以上相同位點等因素考慮使用。

答：這些水果含有的Naringenine（黃酮素）可通過抑制細胞色素P450 3A4酶系統影響他克莫司藥物代謝和排出體外，他克莫司在體內大量蓄積，引起藥效過強，加重不良反應，甚至造成中毒。應注意監測他克莫司的血藥濃度，適當減少用藥劑量。

9.使用他克莫司等免疫抑制劑期間，如何監測免疫狀態，防止出現感染？

答：使用他克莫司等免疫抑制劑期間，需要注意患者臨床表現並定期檢查血常規、淋巴細胞亞群、免疫球蛋白及胸片等，避免機體免疫功能被過度抑制而出現感染。如果出現如下的1個或幾個異常，往往提示免疫力降低：

（1）臨床表現：平時易發熱、感冒和感染，口腔黏膜出現白色物質附著。

（2）實驗室指標：淋巴細胞總數低於600/ul；CD4+T細胞低於200/ul；血清IgG和或IgM和或IgA水平比正常值低或明顯低於原來自己的數值。若出現上述問題，需要及時調整用藥，避免不良後果發生。

10.複發性免疫性不良妊娠患者何時開始服他克莫司？

答：（1）對於因免疫異常導致的反覆不著床或不孕，推薦在備孕時排卵後或移植前5~7天開始用藥。合適劑量的他克莫司對滋養細胞活性及功能有良性調節作用，有助於胚胎的植入。

（2）因患有自身免疫疾病需要服用他克莫司者可長期服用，但需要定期監測。

11.他克莫司可用於哪些複發性免疫性不良妊娠患者？

答：（1）反覆試管移植種植失敗或反覆生化：通過誘導母胎界面免疫耐受、改善Th2優勢、降低NK細胞，促進胚胎的粘附和伸展。

（2）既往有免疫異常導致的子癇前期而再次妊娠：孕早期就開始用，可良性調節滋養細胞的浸入，防止孕中晚期發生先兆子癇。

（3）有明確的自身免疫病如系統性紅斑狼瘡等，為防止孕期病情活動或孕期已出現病情活動。

（4）其他難治性複發性免疫相關性不良妊娠，經其他常規治療或者服用環孢素無效者。

（5）主要用於嚴重的自身免疫性疾病。

12.如在使用他克莫司等免疫抑制劑期間，出現感染怎麼辦？

答：（1）停用他克莫司等免疫強效抑制劑；必要時使用抗生素。

（2）在未用抗生素前，有高熱寒戰時抽血查血培養(連續抽血)、C-反應蛋白和血清降鈣素原(細菌)。

（3）為鑑定感染類型，還需做感染部位的塗片革蘭染色體及培養、γ干擾素釋放實驗(結核)、G試驗及GM試驗(黴菌)、病毒抗體等。

（4）動態監測血常規、尿常規、C-反應蛋白、血清降鈣素原及胸片等。

13.他克莫司有哪些不良反應？

答：（1）神經毒性：發生率為 8%～47%，分為興奮型和抑制型，其中大部分為興奮型，以肢體震顫、興奮失眠和多語症多見，但多數為中等程度，不影響日常活動。

（2）感染風險增加（細菌、病毒、真菌、原蟲），已有感染者會導致感染加重。

（3）腎功能異常：表現為血肌酐升高、尿素氮升高、尿量減少等。

（4）代謝和營養異常：常見高血糖、高血脂、高血鉀，升高血糖作用主因胰島素分泌減少及胰島素抵抗增加。

（5）高血壓：與使用的劑量及時間長短有關。

（6）其他：肥厚性心肌病、急性造血功能停滯，貧血、白細胞減少、血小板減少，凝血因子異常，視物模糊、畏光、眼睛不適，呼吸困難，肺實質異常，胸腔積液等。

14.妊娠使用他克莫司安全嗎？

答：（1）他克莫司被美國食品及藥物管理局(FDA)妊娠定義為C類藥。當考慮到複發性流產（RSA）不是一種危及生命的疾病時，C類藥應在權衡利弊後謹慎使用。

（2）他克莫司對母親和胎兒/嬰兒在懷孕期間的安全性已經在許多器官移植後懷孕的患者中得到證實。目前的研究均表明，他克莫司不增加重大先天性畸形的風險。

（3）有報道稱，服用他克莫司的孕婦易出現早產和低出生體重兒，然而，這些在接受其他免疫抑制劑治療的孕婦中也常出現，因此，這可能與母親的原發病有關，而與藥物無關。

（4）他克莫司治療顯著提高了反覆種植失敗和Th1/Th2比值升高的婦女的著床率、臨床妊娠率和活產率，在早孕期用他克莫司治療的益處超過了對發育中胎兒的風險。

15.如果整個孕期均需使用他克莫司，劑量是否隨孕週數增加而增加呢？

答：（1）他克莫司劑量的調整和維持時間需醫生根據具體情況綜合考慮，據報道，他克莫司使用最長時間可達54個月。

（2）有研究認為，他克莫司每日劑量取決於Th1/Th2比值升高的程度，輕度升高(10.3-13.0)的患者每天服用1mg他克莫司；中度升高(13.0-15.8)的患者每天服用2mg他克莫司；顯著升高(>15.8)的患者每日服用3mg他克莫司。

（3）Aktürk 等針對 12 名孕期用他克莫司的腎移植患者的研究，為維持穩定的血藥濃度4～7 ng/mL，其劑量隨孕週數進行調整，他克莫司從原來的(3.20 ±0.90) mg/d加至孕早期的(5.03±1.50) mg/d，再加至孕中期的(6.50 ± 1.80) mg/d，加至孕晚期的 (7.30 ±2. 30) mg/d。

16.哺乳期可服用他克莫司嗎？

答：根據2016年歐洲風溼病學會關於風溼病患者孕前、妊娠、哺乳期用藥推薦顯示，他克莫司在哺乳期可服用。

17.肝腎功能輕度損害可用他克莫司嗎？

答：（1）在嚴密監測下可使用，但肝功異常者需降低用量，腎功異常不需調整劑量(不經腎臟排洩)。

（2）他克莫司絕大部分在肝臟代謝後，經膽汁排到腸道，經腸道排洩，僅2%代謝產物經尿排出，腎臟的排洩能力基本上可忽略。

18.他克莫司藥物是分開服用還是一頓服用？

答：

19.服用他克莫司需要監測哪些指標？

答：（1）血常規，凝血指標、肝腎功，血糖、電解質濃度。

（2）血壓、心電圖、視覺狀況。

20.哪些情況下需要監測他克莫司的血藥濃度？

答：（1）使用劑量比較大，如超過4mg/d。

（2）同時合併使用凡是影響肝藥酶P450 3A 酶系統的藥：紅黴素、阿奇黴素、咪唑類抗真菌藥、伊曲康唑、甲硝唑、鈣離子拮抗劑、抗結核藥、卡巴芬淨等。

（3）肝功能受損，因為大部分藥經肝代謝自膽汁排出。

21.他克莫司的有效血藥濃度是多少？

答：服用數天後血藥濃度達到穩態後，測定谷濃度值（即第二天早上，在服藥前測定），最佳谷濃度為3~10ng/ml。

22.為何建議空腹服用他克莫司？

答：因空腹時他克莫司的吸收速率和程度最大，高脂飲食可影響他克莫司的吸收速率和程度（高碳水化合物飲食影響較輕）。

23.服用他克莫司對男性生殖能力有影響嗎？

答：他克莫司不影響正常男性的生殖能力；對於存在免疫異常導致精子質量、數量異常的患者，服用他克莫司可以改善精子狀況。

24.哪些人不能用他克莫司？

答：（1）對他克莫司及其輔料過敏者。

（2）嚴重肝腎損害。

（3）免疫功能嚴重低下。

（4）嚴重感染。

（5）難以控制的糖尿病。

25.他克莫司可與環孢素同時服用嗎？

答：不建議。當他克莫司與環孢素合用時可使環孢素的半衰期延長，並可能發生協同加的腎毒性作用。

26.他克莫司可以與避孕藥同時服用嗎？

答：可以。但他克莫司能降低激素類避孕藥的清除率，導致性激素暴露增加，可能增加不良反應。

27.用他克莫司後，出現腎臟功能異常怎麼辦？

答：（1）如果腎臟功能明顯異常，則立即停藥，並改善腎臟灌注、抗凝和抗血栓治療。輕度腎功能損害，可減少劑量，同時密切監測，如無效而血清肌酐持續性升高者，應考慮停用。他克莫司可引起急性或慢性腎毒性，尤其是高劑量使用時。

（2）急性腎毒性一般可逆，通常與入球小動脈血管收縮有關，特徵為血清肌酐升高、高鉀血癥和/或尿量減少。

（3）慢性腎毒性常伴隨血清肌酐升高，腎毒性的變化一般呈進展性。

28.哪些藥物與他克莫司聯合用時，他克莫司劑量應降低？

答：（1）硝苯地平：抑制他克莫司在肝臟的代謝。

（2）14 環的大環內酯類抗生素（紅黴素，夾竹桃黴素，琥乙紅黴素、紅黴素丙酸酯，依託紅黴素、醛竹桃黴素，羅紅黴素，克拉黴素，地紅黴素）：抑制他克莫司在小腸及肝臟中的代謝，且對急性腎功能有較強損害作用。

（3）非甾體類抗炎藥(如樂松，扶他林，芬必得等)：增強他克莫司的腎毒性。

（4）華法林和口服降血糖藥等血漿蛋白結合率高的藥：增加遊離他克莫司的濃度。

（5）

（6）地爾硫卓：可提高他克莫司的血藥濃度。

（7）CYP3A4 抑制劑如伏立康唑和尼卡地平等：抑制他克莫司體內代謝，提高其血藥濃度。

（8）其他藥：溴麥亭、可的松、氨苯碸、麥角胺、乙炔雌二醇、甲地孕酮、依他康唑、利多卡因、甲妥因、咪康唑、咪唑安定、尼卡地平、尼魯地平、尼伐地平、炔諾酮、奎尼丁、他莫昔芬、維拉帕米。

29.哪些藥物與他克莫司聯合用時，他克莫司劑量應適當增高？

答：誘導細胞色素P450 3A4酶系統的藥包括巴比妥（例如苯巴比妥）、苯妥英、利福平、卡馬西平、安乃近及異煙肼，會增加本藥的代謝，減低他克莫司的血濃度。

30.如果他克莫司使用過量，如何搶救？能做血液透析嗎？

答：（1）如果口服過量，一般洗胃及或使用吸附劑（例如活性碳），支持和對症處理。

（2）本藥水溶性不佳，且廣泛與紅血球及血漿蛋白結合，血液透析無效，若是口服中毒、可能有幫助。

31.他克莫司如何保存呢？有效期多少？

答：存放在室溫(15~30°C) 乾燥處，可儲存36個月。當鋁箔包裝打開後，膠囊在室溫下可存放12個月。

32.用過他克莫司的患者，產後需做什麼監測嗎？

答：對於輕中度複發性不良妊娠孕婦患者來說，多數在孕早期使用，對產後沒有大的影響，無需特別監測；而對於較嚴重的複發性不良妊娠（先兆子癇等）或明確的較嚴重的自身免疫病如狼瘡孕婦來說，整個孕期均使用了他克莫司，產後需要監測自身免疫病病情的活動情況，必要時測定血藥濃度調整劑量，孕中晚期使用劑量超過4mg/d，出生的孩子最好在半歲內不注射活疫苗或減毒活疫苗，死疫苗是可以注射的。

33.他克莫司與羥氯喹可以同時服用嗎？

答：（1）他克莫司和羥氯喹屬於兩種作用機制不同的藥，在自身免疫病和複發性免疫性不良妊娠的治療中，可以聯合使用，醫生根據具體情況來定。

（2）具體服用時間點：他克莫司以空腹服用最佳，羥氯喹以飯後半小時服用最好。

34.如果用他克莫司有副作用或療效不好，有無替代藥物，如何服用？

答：可用環孢素替代，因它們同屬於神經鈣調蛋白抑制劑，它們的作用機制相似。根據環孢素的血藥濃度或Th1/Th2升高情況調整劑量，環孢素的有效血藥濃度是50~200ng/ml。一般環孢素劑量為50~15mg/d。

35.把環孢素與他克莫司相互替換，是否需要兩個藥聯合用幾周，好接替療效呢？

答：不需要。一方面聯合使用可能會增加腎毒性，另一方面，它們的作用機制相同，均抑制鈣調神經磷酸酶。

36.偶爾漏服了一次他克莫司，下一次服用是否把漏服的加上呢？

答：偶爾漏服一次，對療效不會有太大影響，但是如果一次服用的劑量過大，可能會出現不良反應，故不需下次加上。

37.他克莫司停藥的時候，需要逐步停用嗎？藥效是否會反跳？

答：直接停藥，不會發生反跳。

38.用他克莫司期間，反覆出現陰道瘙癢，醫生說是黴菌感染，怎麼辦呢？

答：黴菌是人體正常的寄生菌，出現致病情況，說明免疫力低下。因此，一方面根據情況酌情減量，另一方面用鹼性溶液如2~4％碳酸氫鈉或肥皂水沖洗外陰及陰道，沖洗後，再用制黴菌素片劑或栓劑塞入陰道內，每次10萬~20 萬單位,每晚一次，10~14天為一療程，外陰再塗以3％的克黴唑軟膏，頑固者可口服氟康唑，每次150毫克,一天一次，連服三天，治療中禁性生活，內褲每日更換洗淨煮沸消毒。平時生活飲食規律，注意腹部保暖，多吃清淡的飲食，不要吃生冷辛辣刺激性食物，營養搭配均衡。

39.複發性免疫相關性不良妊娠患者孕早期服用他克莫司是否影響孩子智力？

答：從目前觀察到的臨床資料來看，還未發現他克莫司影響孩子智力的情況。另外，有報道，如果體內IFN-γ、IL-1和IL-6太高，不加以控制，還可能損傷胚胎的發育，而他克莫司還有抑制這些促炎因子的作用。

答：2016年歐洲風溼學會關於妊娠和哺乳期安全用藥指南指出，他克莫司可以在孕期安全服用。大量的基礎研究和臨床實踐也表明，合適劑量的他克莫司不增加致畸的風險。

答：可能的原因如下：

（1）劑量不夠。

（2）耐藥和不敏感。

（3）體內存在可能的隱性感染也不能排除。

建議尋找有無隱性感染灶，如果沒有隱性感染，可改變劑量或更換為其他藥。

42、複發性免疫相關性不良妊娠患者外周血檢測NK細胞比例正常或低，能否使用他克莫司？

答：需要綜合判斷，並非單一根據外周血NK細胞比例就加用。主要原因是：

（1）T細胞和B細胞的異常活化也可能導致不良妊娠，他克莫司對它們也有作用。

（2）外周血NK細胞比例正常或低下，但不能排除其毒性增高，NK細胞分泌的IFN-γ和TNFa產生毒性，如果檢測IFN-γ和TNFa增高或NK細胞毒性強，也可服用他克莫司。

（3）外周血的NK細胞比例正常，不一定完全反映宮腔內胚胎著床部位的NK細胞狀態。

（4）某些自身免疫病如狼瘡等的孕婦，孕前一直服用他克莫司，即使NK正常或降低，為防止孕期復發，也需一直服用，但孕期需綜合判斷免疫功能和病情，及時調整劑量。

43. 男方生育期服用他克莫司，可以嗎？

答：2016年《英國風溼病學會和英國風溼病衛生專業人員協會妊娠期和哺乳期用藥指南》指出，根據有限的證據，父親可使用他克莫司。

44. 權威的藥品說明書上，寫著孕婦禁用或慎用他克莫司，那臨床上為何還使用？

答：藥品說明書上的內容總是落後於臨床實踐，尤其是在適應證的補充。藥品說明書上的內容均出自前期的藥物臨床試驗資料，前期的研究不可能把孕婦納入試驗組（違反倫理），所以幾乎所有的藥品說明書上均寫上孕婦、哺乳婦女慎用或禁用，包括他克莫司。

只有上市後，某些患病的女性在孕期不得不使用，使用後沒有發現問題，最終確定在孕期可使用，形成國際或國內專家共識和指南，而藥品說明書是不會修改的，藥廠也不可能花大量的經費為這樣一個小小適應症而修改。

45.新冠肺炎期間，能否服用他克莫司？

答：主要根據自身免疫狀態和疾病控制情況而定，如果平時就易感冒，檢查提示免疫功能的指標均低下，原有疾病已得到控制，那麼在這種非常時期，建議不用。

如果免疫狀態基本正常或亢進，且疾病的控制也需要，那就可以用，只不過，使用的劑量適當降低，使用時間適當縮短。服用劑量不大且持續時間不長，對免疫力的影響應不會很大。平時需積極防護，不接觸疑似患者，少出門，勤洗手。

46.服藥期間，是否需要注意不同廠家生產的他克莫司差別呢？

答：需要。不同廠家、不同批號、不同劑型的他克莫司生物利用度可能有很大的差別，可能造成他克莫司的血藥濃度異常波動，在監測他克莫司血藥濃度時，也應考慮其中因素的影響。

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