刘静、赵胜男（河北石家庄市妇幼保健院
1.他克莫司是哪类药？
答：他克莫司是从链霉菌属中分离出的23元大环内酯类药物，具有强有力的免疫抑制作用，能够专一性地结合及抑制钙调酶活性，抑制IL-2信号转录，从而抑制T细胞活化、TNFα、IL-1β、IL-6产生及T细胞依赖的B细胞增生作用。
2.他克莫司与FK506是一种药物吗？
答：是的。他克莫司与FK506是同一种药物，前者为通用名，后者为实验室命名。它有不同的商品名，如安斯泰来制药（中国）有限公司生产的是普乐可复，杭州中美华东制药有限公司生产的称为赛福开。
3.他克莫司抑制免疫作用的机制是什么？
答：（1）他克莫司进入细胞内，与细胞液中的钙神经素结合，形成FK 结合蛋白 12(FKBP-12)抑制白介素-2(IL-2)基因转录。
（2）通过抑制NF-AT来抑制组胺诱导的人脐静脉内皮细胞产生 IL-8，而且随剂量增加而抑制作用加强。
（3）作用于肥大细胞，抑制干细胞因子(SCF)和抗 IgE诱导的组胺释放，抑制TNFα、INF-γ、IL-13、IL-6和IL-5的产生，上调IL-10。
4.他克莫司可降低哪些异常的免疫学指标？
答：（1）外周血和宫腔内NK细胞比例和毒性。
（2）外周血中IL-2和TNF-α。
（3）外周血中IL-6、IL-17和IFN-γ。
（4）病情活动相关的自身抗体的滴度。
（5）免疫球蛋白。
5.与环孢素相比，他克莫司有哪些优势和劣势？
答：（1）两者同属于神经钙调蛋白抑制剂, 他克莫司抑制T细胞活化的作用较环孢素强100倍，对急性排斥反应的疗效亦优于环孢素，副作用相对较少，最大的优势是肝毒性小。
（2）短期使用时，两者作用相似，但长期使用时，他克莫司的免疫抑制作用远强于较环孢素，移植物的存活率更高，远期预后更好。
（3）就妊娠期高血压疾病而言，肾移植术后孕妇应用他克莫司发生妊娠高血压疾病和先兆子痫机率低于应用环孢素的孕妇，提示他克莫司是肾移植术后孕妇的优选免疫抑制剂。
答：（1）器官移植：肝、肾、肺、异体神经和角膜移植。
（2）风湿免疫性疾病：类风湿关节炎、皮肌炎、系统性红斑狼疮、局限性硬皮病等。
（3）肾脏疾病：肾病综合征、小儿过敏性紫癜性肾炎、特发性膜性肾病、IgA肾病。
（4）血液系统疾病：再生障碍性贫血。
（5）妊娠相关疾病：复发性流产、妊高症、反复胚胎种植失败及器官移植相关性妊娠。
（6）皮肤疾病：寻常型银屑病、白癜风、面部激素依赖性皮炎、儿童慢性湿疹、脂溢性皮炎、玫瑰坐疮、慢性光化性皮炎、坏疽性脓皮病。
（7）口腔科疾病：口腔粘膜扁平苔藓、口周皮炎、慢性唇炎。
（8）消化系统疾病：溃疡性结肠炎。
（9）神经系统：促进周围神经再生、促进坐骨神经再生、重症肌无力。
7.封闭抗体阴性需要用他克莫司吗？
答：一般情况下，如果仅仅封闭抗体阴性，无免疫性复发性不良妊娠或发生次数较少，尚有其他治疗方案可选择的情况下，可不用。反之，既有反复不良妊娠史，又有Th1/Th2比值升高或/和HLA夫妻相容性3个以上相同位点等因素考虑使用。
8.服用他克莫司期间，如果食用葡萄柚、柚子、橘柚及其果汁，应注意什么？
答：这些水果含有的Naringenine（黄酮素）可通过抑制细胞色素P450 3A4酶系统影响他克莫司药物代谢和排出体外，他克莫司在体内大量蓄积，引起药效过强，加重不良反应，甚至造成中毒。应注意监测他克莫司的血药浓度，适当减少用药剂量。
9.使用他克莫司等免疫抑制剂期间，如何监测免疫状态，防止出现感染？
答：使用他克莫司等免疫抑制剂期间，需要注意患者临床表现并定期检查血常规、淋巴细胞亚群、免疫球蛋白及胸片等，避免机体免疫功能被过度抑制而出现感染。如果出现如下的1个或几个异常，往往提示免疫力降低：
（1）临床表现：平时易发热、感冒和感染，口腔黏膜出现白色物质附着。
（2）实验室指标：淋巴细胞总数低于600/ul；CD4+T细胞低于200/ul；血清IgG和或IgM和或IgA水平比正常值低或明显低于原来自己的数值。若出现上述问题，需要及时调整用药，避免不良后果发生。
10.复发性免疫性不良妊娠患者何时开始服他克莫司？
答：（1）对于因免疫异常导致的反复不着床或不孕，推荐在备孕时排卵后或移植前5~7天开始用药。合适剂量的他克莫司对滋养细胞活性及功能有良性调节作用，有助于胚胎的植入。
（2）因患有自身免疫疾病需要服用他克莫司者可长期服用，但需要定期监测。
11.他克莫司可用于哪些复发性免疫性不良妊娠患者？
答：（1）反复试管移植种植失败或反复生化：通过诱导母胎界面免疫耐受、改善Th2优势、降低NK细胞，促进胚胎的粘附和伸展。
（2）既往有免疫异常导致的子痫前期而再次妊娠：孕早期就开始用，可良性调节滋养细胞的浸入，防止孕中晚期发生先兆子痫。
（3）有明确的自身免疫病如系统性红斑狼疮等，为防止孕期病情活动或孕期已出现病情活动。
（4）其他难治性复发性免疫相关性不良妊娠，经其他常规治疗或者服用环孢素无效者。
（5）主要用于严重的自身免疫性疾病。
12.如在使用他克莫司等免疫抑制剂期间，出现感染怎么办？
答：（1）停用他克莫司等免疫强效抑制剂；必要时使用抗生素。
（2）在未用抗生素前，有高热寒战时抽血查血培养(连续抽血)、C-反应蛋白和血清降钙素原(细菌)。
（3）为鉴定感染类型，还需做感染部位的涂片革兰染色体及培养、γ干扰素释放实验(结核)、G试验及GM试验(霉菌)、病毒抗体等。
（4）动态监测血常规、尿常规、C-反应蛋白、血清降钙素原及胸片等。
13.他克莫司有哪些不良反应？
答：（1）神经毒性：发生率为 8%～47%，分为兴奋型和抑制型，其中大部分为兴奋型，以肢体震颤、兴奋失眠和多语症多见，但多数为中等程度，不影响日常活动。
（2）感染风险增加（细菌、病毒、真菌、原虫），已有感染者会导致感染加重。
（3）肾功能异常：表现为血肌酐升高、尿素氮升高、尿量减少等。
（4）代谢和营养异常：常见高血糖、高血脂、高血钾，升高血糖作用主因胰岛素分泌减少及胰岛素抵抗增加。
（5）高血压：与使用的剂量及时间长短有关。
（6）其他：肥厚性心肌病、急性造血功能停滞，贫血、白细胞减少、血小板减少，凝血因子异常，视物模糊、畏光、眼睛不适，呼吸困难，肺实质异常，胸腔积液等。
14.妊娠使用他克莫司安全吗？
答：（1）他克莫司被美国食品及药物管理局(FDA)妊娠定义为C类药。当考虑到复发性流产（RSA）不是一种危及生命的疾病时，C类药应在权衡利弊后谨慎使用。
（2）他克莫司对母亲和胎儿/婴儿在怀孕期间的安全性已经在许多器官移植后怀孕的患者中得到证实。目前的研究均表明，他克莫司不增加重大先天性畸形的风险。
（3）有报道称，服用他克莫司的孕妇易出现早产和低出生体重儿，然而，这些在接受其他免疫抑制剂治疗的孕妇中也常出现，因此，这可能与母亲的原发病有关，而与药物无关。
（4）他克莫司治疗显著提高了反复种植失败和Th1/Th2比值升高的妇女的着床率、临床妊娠率和活产率，在早孕期用他克莫司治疗的益处超过了对发育中胎儿的风险。
15.如果整个孕期均需使用他克莫司，剂量是否随孕周数增加而增加呢？
答：（1）他克莫司剂量的调整和维持时间需医生根据具体情况综合考虑，据报道，他克莫司使用最长时间可达54个月。
（2）有研究认为，他克莫司每日剂量取决于Th1/Th2比值升高的程度，轻度升高(10.3-13.0)的患者每天服用1mg他克莫司；中度升高(13.0-15.8)的患者每天服用2mg他克莫司；显著升高(>15.8)的患者每日服用3mg他克莫司。
（3）Aktürk 等针对 12 名孕期用他克莫司的肾移植患者的研究，为维持稳定的血药浓度4～7 ng/mL，其剂量随孕周数进行调整，他克莫司从原来的(3.20 ±0.90) mg/d加至孕早期的(5.03±1.50) mg/d，再加至孕中期的(6.50 ± 1.80) mg/d，加至孕晚期的 (7.30 ±2. 30) mg/d。
16.哺乳期可服用他克莫司吗？
答：根据2016年欧洲风湿病学会关于风湿病患者孕前、妊娠、哺乳期用药推荐显示，他克莫司在哺乳期可服用。
17.肝肾功能轻度损害可用他克莫司吗？
答：（1）在严密监测下可使用，但肝功异常者需降低用量，肾功异常不需调整剂量(不经肾脏排泄)。
（2）他克莫司绝大部分在肝脏代谢后，经胆汁排到肠道，经肠道排泄，仅2%代谢产物经尿排出，肾脏的排泄能力基本上可忽略。
18.他克莫司药物是分开服用还是一顿服用？
答： 他克莫司可顿服或分2次服用，前者可提高患者依从性，后者更利于药物谷浓度的稳定。不正确的服药方法会引起血中他克莫司浓度偏低且不规则波动，建议还是每日两次（最好定时服用，两次间隔12小时），空腹，或至少在餐前1小时或餐后2~3小时服用，整粒吞服，白开水送服，与含有中等脂肪饮食一起服用会显著降低其生物利用度和口服吸收率。
19.服用他克莫司需要监测哪些指标？
答：（1）血常规，凝血指标、肝肾功，血糖、电解质浓度。
（2）血压、心电图、视觉状况。
20.哪些情况下需要监测他克莫司的血药浓度？
答：（1）使用剂量比较大，如超过4mg/d。
（2）同时合并使用凡是影响肝药酶P450 3A 酶系统的药：红霉素、阿奇霉素、咪唑类抗真菌药、伊曲康唑、甲硝唑、钙离子拮抗剂、抗结核药、卡巴芬净等。
（3）肝功能受损，因为大部分药经肝代谢自胆汁排出。
21.他克莫司的有效血药浓度是多少？
答：服用数天后血药浓度达到稳态后，测定谷浓度值（即第二天早上，在服药前测定），最佳谷浓度为3~10ng/ml。
22.为何建议空腹服用他克莫司？
答：因空腹时他克莫司的吸收速率和程度最大，高脂饮食可影响他克莫司的吸收速率和程度（高碳水化合物饮食影响较轻）。
23.服用他克莫司对男性生殖能力有影响吗？
答：他克莫司不影响正常男性的生殖能力；对于存在免疫异常导致精子质量、数量异常的患者，服用他克莫司可以改善精子状况。
24.哪些人不能用他克莫司？
答：（1）对他克莫司及其辅料过敏者。
（2）严重肝肾损害。
（3）免疫功能严重低下。
（4）严重感染。
（5）难以控制的糖尿病。
25.他克莫司可与环孢素同时服用吗？
答：不建议。当他克莫司与环孢素合用时可使环孢素的半衰期延长，并可能发生协同加的肾毒性作用。
26.他克莫司可以与避孕药同时服用吗？
答：可以。但他克莫司能降低激素类避孕药的清除率，导致性激素暴露增加，可能增加不良反应。
27.用他克莫司后，出现肾脏功能异常怎么办？
答：（1）如果肾脏功能明显异常，则立即停药，并改善肾脏灌注、抗凝和抗血栓治疗。轻度肾功能损害，可减少剂量，同时密切监测，如无效而血清肌酐持续性升高者，应考虑停用。他克莫司可引起急性或慢性肾毒性，尤其是高剂量使用时。
（2）急性肾毒性一般可逆，通常与入球小动脉血管收缩有关，特征为血清肌酐升高、高钾血症和/或尿量减少。
（3）慢性肾毒性常伴随血清肌酐升高，肾毒性的变化一般呈进展性。
28.哪些药物与他克莫司联合用时，他克莫司剂量应降低？
答：（1）硝苯地平：抑制他克莫司在肝脏的代谢。
（2）14 环的大环内酯类抗生素（红霉素，夹竹桃霉素，琥乙红霉素、红霉素丙酸酯，依托红霉素、醛竹桃霉素，罗红霉素，克拉霉素，地红霉素）：抑制他克莫司在小肠及肝脏中的代谢，且对急性肾功能有较强损害作用。
（3）非甾体类抗炎药(如乐松，扶他林，芬必得等)：增强他克莫司的肾毒性。
（4）华法林和口服降血糖药等血浆蛋白结合率高的药：增加游离他克莫司的浓度。
（5）
克霉唑：能使他克莫司血药浓度增加一倍以上。（6）地尔硫卓：可提高他克莫司的血药浓度。
（7）CYP3A4 抑制剂如伏立康唑和尼卡地平等：抑制他克莫司体内代谢，提高其血药浓度。
（8）其他药：溴麦亭、可的松、氨苯砜、麦角胺、乙炔雌二醇、甲地孕酮、依他康唑、利多卡因、甲妥因、咪康唑、咪唑安定、尼卡地平、尼鲁地平、尼伐地平、炔诺酮、奎尼丁、他莫昔芬、维拉帕米。
29.哪些药物与他克莫司联合用时，他克莫司剂量应适当增高？
答：诱导细胞色素P450 3A4酶系统的药包括巴比妥（例如苯巴比妥）、苯妥英、利福平、卡马西平、安乃近及异烟肼，会增加本药的代谢，减低他克莫司的血浓度。
30.如果他克莫司使用过量，如何抢救？能做血液透析吗？
答：（1）如果口服过量，一般洗胃及或使用吸附剂（例如活性碳），支持和对症处理。
（2）本药水溶性不佳，且广泛与红血球及血浆蛋白结合，血液透析无效，若是口服中毒、可能有帮助。
31.他克莫司如何保存呢？有效期多少？
答：存放在室温(15~30°C) 干燥处，可储存36个月。当铝箔包装打开后，胶囊在室温下可存放12个月。
32.用过他克莫司的患者，产后需做什么监测吗？
答：对于轻中度复发性不良妊娠孕妇患者来说，多数在孕早期使用，对产后没有大的影响，无需特别监测；而对于较严重的复发性不良妊娠（先兆子痫等）或明确的较严重的自身免疫病如狼疮孕妇来说，整个孕期均使用了他克莫司，产后需要监测自身免疫病病情的活动情况，必要时测定血药浓度调整剂量，孕中晚期使用剂量超过4mg/d，出生的孩子最好在半岁内不注射活疫苗或减毒活疫苗，死疫苗是可以注射的。
33.他克莫司与羟氯喹可以同时服用吗？
答：（1）他克莫司和羟氯喹属于两种作用机制不同的药，在自身免疫病和复发性免疫性不良妊娠的治疗中，可以联合使用，医生根据具体情况来定。
（2）具体服用时间点：他克莫司以空腹服用最佳，羟氯喹以饭后半小时服用最好。
34.如果用他克莫司有副作用或疗效不好，有无替代药物，如何服用？
答：可用环孢素替代，因它们同属于神经钙调蛋白抑制剂，它们的作用机制相似。根据环孢素的血药浓度或Th1/Th2升高情况调整剂量，环孢素的有效血药浓度是50~200ng/ml。一般环孢素剂量为50~15mg/d。
35.把环孢素与他克莫司相互替换，是否需要两个药联合用几周，好接替疗效呢？
答：不需要。一方面联合使用可能会增加肾毒性，另一方面，它们的作用机制相同，均抑制钙调神经磷酸酶。
36.偶尔漏服了一次他克莫司，下一次服用是否把漏服的加上呢？
答：偶尔漏服一次，对疗效不会有太大影响，但是如果一次服用的剂量过大，可能会出现不良反应，故不需下次加上。
37.他克莫司停药的时候，需要逐步停用吗？药效是否会反跳？
答：直接停药，不会发生反跳。
38.用他克莫司期间，反复出现阴道瘙痒，医生说是霉菌感染，怎么办呢？
答：霉菌是人体正常的寄生菌，出现致病情况，说明免疫力低下。因此，一方面根据情况酌情减量，另一方面用碱性溶液如2~4％碳酸氢钠或肥皂水冲洗外阴及阴道，冲洗后，再用制霉菌素片剂或栓剂塞入阴道内，每次10万~20 万单位,每晚一次，10~14天为一疗程，外阴再涂以3％的克霉唑软膏，顽固者可口服氟康唑，每次150毫克,一天一次，连服三天，治疗中禁性生活，内裤每日更换洗净煮沸消毒。平时生活饮食规律，注意腹部保暖，多吃清淡的饮食，不要吃生冷辛辣刺激性食物，营养搭配均衡。
39.复发性免疫相关性不良妊娠患者孕早期服用他克莫司是否影响孩子智力？
答：从目前观察到的临床资料来看，还未发现他克莫司影响孩子智力的情况。另外，有报道，如果体内IFN-γ、IL-1和IL-6太高，不加以控制，还可能损伤胚胎的发育，而他克莫司还有抑制这些促炎因子的作用。
40.复发性免疫相关性不良妊娠患者孕期服用了3个月他克莫司，会导致胎儿畸形吗？
答：2016年欧洲风湿学会关于妊娠和哺乳期安全用药指南指出，他克莫司可以在孕期安全服用。大量的基础研究和临床实践也表明，合适剂量的他克莫司不增加致畸的风险。
41.复发性免疫相关性不良妊娠患者服用他克莫司后，为何NK细胞比例却越来越高了？
答：可能的原因如下：
（1）剂量不够。
（2）耐药和不敏感。
（3）体内存在可能的隐性感染也不能排除。
建议寻找有无隐性感染灶，如果没有隐性感染，可改变剂量或更换为其他药。
42、复发性免疫相关性不良妊娠患者外周血检测NK细胞比例正常或低，能否使用他克莫司？
答：需要综合判断，并非单一根据外周血NK细胞比例就加用。主要原因是：
（1）T细胞和B细胞的异常活化也可能导致不良妊娠，他克莫司对它们也有作用。
（2）外周血NK细胞比例正常或低下，但不能排除其毒性增高，NK细胞分泌的IFN-γ和TNFa产生毒性，如果检测IFN-γ和TNFa增高或NK细胞毒性强，也可服用他克莫司。
（3）外周血的NK细胞比例正常，不一定完全反映宫腔内胚胎着床部位的NK细胞状态。
（4）某些自身免疫病如狼疮等的孕妇，孕前一直服用他克莫司，即使NK正常或降低，为防止孕期复发，也需一直服用，但孕期需综合判断免疫功能和病情，及时调整剂量。
43. 男方生育期服用他克莫司，可以吗？
答：2016年《英国风湿病学会和英国风湿病卫生专业人员协会妊娠期和哺乳期用药指南》指出，根据有限的证据，父亲可使用他克莫司。
44. 权威的药品说明书上，写着孕妇禁用或慎用他克莫司，那临床上为何还使用？
答：药品说明书上的内容总是落后于临床实践，尤其是在适应证的补充。药品说明书上的内容均出自前期的药物临床试验资料，前期的研究不可能把孕妇纳入试验组（违反伦理），所以几乎所有的药品说明书上均写上孕妇、哺乳妇女慎用或禁用，包括他克莫司。
只有上市后，某些患病的女性在孕期不得不使用，使用后没有发现问题，最终确定在孕期可使用，形成国际或国内专家共识和指南，而药品说明书是不会修改的，药厂也不可能花大量的经费为这样一个小小适应症而修改。
45.新冠肺炎期间，能否服用他克莫司？
答：主要根据自身免疫状态和疾病控制情况而定，如果平时就易感冒，检查提示免疫功能的指标均低下，原有疾病已得到控制，那么在这种非常时期，建议不用。
如果免疫状态基本正常或亢进，且疾病的控制也需要，那就可以用，只不过，使用的剂量适当降低，使用时间适当缩短。服用剂量不大且持续时间不长，对免疫力的影响应不会很大。平时需积极防护，不接触疑似患者，少出门，勤洗手。
46.服药期间，是否需要注意不同厂家生产的他克莫司差别呢？
答：需要。不同厂家、不同批号、不同剂型的他克莫司生物利用度可能有很大的差别，可能造成他克莫司的血药浓度异常波动，在监测他克莫司血药浓度时，也应考虑其中因素的影响。
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