Colibactin是一种假定的人类肠道细菌基因毒素，其生物合成与在病原性和共生人类肠道细菌中广泛分布的clb基因组岛有关。产生colibactin的肠道微生物通过DNA双链断裂（DSB）诱导的细胞衰老和死亡，促进结肠肿瘤的形成并增强结肠直肠癌的进展；然而，在分子水平上促成发病机理的化学基础尚未得到充分表征。
近日，香港科技大学教授钱培元团队联合加州大学伯克利分校的研究团队在Nature Chemistry上发表题为“Macrocyclic colibactin induces DNA double-strand breaks via copper-mediated oxidative cleavage”的文章，报告了一种新的成熟的大环大肠菌素代谢产物的结构解析，并进一步表明了大环大菌杆菌素通过独特的铜介导的氧化机制在体外和在各种人类细胞培养物中诱导DNA DSB。
迄今为止，Precolibactin-969是最大的大肠杆菌素衍生物，其生物合成需要NRPS-PKS的所有组件。研究人员检查了大肠菌素成熟的专用肽酶ClbP是否能够在细菌周质中水解该前体并释放出成熟的大肠菌素。用表达ClbP的大肠杆菌培养物孵育11会导致11的完全丧失，并产生前药基序N-肉豆蔻酰-D-天冬酰胺和新的代谢产物（命名为colibactin-645（13））的分子式为C26H27N7O9S2。根据比较的HRMS / MS分析，证实13是成熟的11化合物，具有11个游离N末端，并经过前药基序的裂解和释放。值得注意的是，与11和14不同，13是非常水溶性的化合物，无法用典型的有机溶剂（如乙酸乙酯）萃取。此外，研究人员还观察到在用金属螯合剂处理后，表达ClbP的大肠杆菌培养物的回收率显着提高了13。这些结果表明大肠菌素645（13）及其前体（11）对痕量金属可能降解的敏感性。
拟定大肠菌素成熟的途径
总之，该研究发现了大环结肠杆菌素代谢产物大肠菌素645，它概括了以前假定的遗传毒性和细胞毒性。Colibactin-645通过独特的铜介导的氧化机制在体外和人细胞培养物中显示出强大的DNA DSB活性。研究人员勾画出了大肠菌素645的完整生物合成模型，该模型突出了通过聚酮化合物合酶ClbO和酰胺酶ClbL的活性形成C末端5-羟基-4-恶唑羧酸部分的氨基丙二酸酯构建单体的独特命运。因此，这项工作为大肠菌素的DNA DSB活性提供了分子基础，并促进了大肠菌素相关的大肠癌发病率和预防的进一步机理研究。
原文链接：https://www.nature.com/articles/s41557-019-0317-7
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