肿瘤免疫治疗的发展极大地变革了人们对许多肿瘤的治疗方式。但并不是每个病人都会对免疫治疗有响应。在许多肿瘤中，肿瘤浸润CD8T细胞的多少和病人的生存以及对免疫治疗的反应有相关关系【1,2】。
但这同样提出了一个问题，为什么有些肿瘤病人有较高的CD8T细胞浸润，而有些病人却没有，控制T细胞在肿瘤中浸润的具体机制仍然未知。近日，来自美国Emory大学医学院的Haydn Kissick教授团队在Nature上发表题为An intra-tumoral niche maintains and differentiates stem-like CD8 T cells的文章，发现肿瘤浸润的CD8 T细胞可以分为终末分化的T细胞和干细胞样的CD8 T细胞，并积聚在抗原提呈细胞富集的区域中。
为研究肿瘤细胞中T细胞浸润，研究人员从一组肾癌病人入手，分析手术中切取的肿瘤组织中的CD8 T细胞浸润情况。CD8 T细胞浸润程度从0.002%到20%以上不等，且CD8 T细胞浸润程度低于2.2%的病人在术后更容易病情进展恶化。同时CD8 T细胞的浸润程度和病人的临床参数，例如疾病阶段或者年龄并没有相关关系，表明有其他生物学机制控制着T细胞在肿瘤中的浸润。
研究人员进一步分析肿瘤浸润T细胞中免疫检查点分子，共刺激分子以及重要转录因子的表达，发现肿瘤浸润CD8 T细胞主要可以分为两大亚群，一群是高表达免疫检查点分子TIM3，PD-1，CTLA4和TIGIT等的耗竭类似细胞，另一群是低表达检查点分子但高表达共刺激分子CD28和转录因子TCF1。TCF1是在慢性感染中干细胞样T细胞亚群（stem-like T cell）表达的一个重要的转录因子【3-5】。
研究人员将这两群细胞分选出来，发现TCF1+TIM3-CD28+干细胞样T细胞亚群体在外刺激后可以增殖，而PD-1+TIM3+T细胞亚群并没有增殖潜能，且干细胞样亚群在增殖之后上调PD-1，TIM3和CD244的表达，而下调TCF1的表达，获得了检查点高表达的T细胞亚群的特征。表明TIM3-CD28+ T cells拥有干细胞样特性，能增殖分化为更终末的检查点分子高表达的T细胞亚群。然后研究人员分析肿瘤中CD8T细胞亚群的组成和总体T细胞浸润的关系，发现T细胞高度浸润的肿瘤组织中有大量TIM3+耗竭样CD8T细胞，而T细胞浸润较少的肿瘤组织中很少有这群细胞。在T细胞浸润较少的肿瘤组织中，也可以检测到少量的干细胞样的CD8 T细胞亚群，但此亚群却不能够被诱导分化为TIM3+的终末分化细胞。
这些数据表明肿瘤中T细胞反应的强弱是和TCF1+干细胞样T细胞分化产生终末分化细胞的能力强弱相关。本研究在肿瘤组织中而不是在淋巴组织中发现了干细胞样的CD8 T细胞，这与先前小鼠模型中类似的TCF1+干细胞样T细胞只在淋巴组织中发现不太一致【3, 4】。因此研究人员寻找肿瘤组织中是否有淋巴样微环境支持T细胞的生存，研究人员检测肿瘤中浸润的抗原提呈细胞（antigen-presenting cell，APC）亚群。发现，肿瘤组织中浸润的树突状细胞亚群数量和TCF1+干细胞样T细胞数量呈正相关，同时TCF1+CD8 T细胞只在MHCII+细胞聚集的区域发现，而TCF1-亚群分散在肿瘤组织中。系列分析表明肿瘤组织中APC汇集的区域可以作为肿瘤内干细胞样CD8 T细胞分化发育的场所，支持其分化为终末分化的T细胞并产生抗肿瘤免疫反应。
总之，本研究尝试寻找调控肿瘤中CD8 T细胞浸润的具体机制，发现肿瘤浸润T细胞可以分为TCF1+干细胞样CD8 T细胞亚群以及其增殖分化的高表达免疫检查分子的克隆亚群。同时该研究也提出，人肿瘤中T细胞免疫反应的减弱是由于干细胞样CD8 T细胞不能够充分被瘤内抗原提呈细胞激活，从而不能持续性产生终末分化的CD8 T细胞导致的。
撰文 | 小飞飞
参考文献
1. Galon,J., et al., Type, Density, and Locationof Immune Cells Within Human Colorectal Tumors Predict Clinical Outcome.Science, 2006. 313(5795): p. 1960.
2.Pagès, F., et al., Effector Memory T Cells, Early Metastasis, and Survival in ColorectalCancer. New England Journal of Medicine, 2005. 353(25): p. 2654-2666.
3.He, R., et al., Follicular CXCR5-expressing CD8+ T cells curtail chronic viralinfection. Nature, 2016. 537(7620):p. 412-416.
4.Im, S.J., et al., Defining CD8+ T cells that provide the proliferative burst after PD-1therapy. Nature, 2016. 537(7620):p. 417-421.
5.Utzschneider, D.T., et al., T Cell Factor 1-Expressing Memory-like CD8+ T Cells Sustain the ImmuneResponse to Chronic Viral Infections. Immunity, 2016. 45(2): p. 415-427.
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