杀伤性T细胞：是人体免疫的“杀手锏”，更是抗击癌症的新希望

“免疫应答”简单来说就是免疫反应，是指由先天性免疫对外来入侵的细菌、病毒，或者体内变异细胞实施的广泛清除，以及获得性免疫之后实施的精准打击。

T细胞作为获得性免疫细胞的“主力军”，在接收到先天性免疫抗原递呈来的信息后，可以通过释放多种细胞因子，诱发炎症反应，随后诱导细胞凋亡，或直接杀伤靶细胞，这个过程需要更加详细的细胞黏附分子配合，比如B7/CD28,ICAM-1,I/LFA-1,CD58/CD2, CD72/CD5等。

这些黏附分子，便是癌症免疫治疗的一个重要思路，也已经在癌症免疫治疗中发挥了非常积极的作用。

人体中大约有40~60万亿个细胞，它们在我们体内组成了一个庞大的细胞王国，时刻上演着攻击与防卫的精彩大片。

免疫细胞是组成免疫系统的基本单位，也是体现免疫力强弱的金标准。当你生病做血液检查时，血常规单子上那一大串细胞数据，就是反应你健康状况的重要指标，它们当中大部分都是先天性免疫细胞（如中性粒细胞、NK细胞、巨噬细胞等），在人体中具有着免疫监视作用。

与它们不同的是，另一类获得性免疫细胞（如T细胞、B细胞等）具有更强的靶向杀伤功能，往往在免疫应答之后才发挥功力，可以做到精准定位，一击毙命，特别是其中的T细胞，被喻为“杀敌主力军”。

下面，我们就来说说这个T细胞是如何“杀敌红尘中，脱身白刃里”的，以及它的“衍生武器”有哪些应用，到底有多厉害？

01

人体免疫的“杀手锏”：杀伤性T细胞

我们都知道，感冒了会疲劳乏力、食欲下降，为什么呢？

实际上，这就是人体的获得性免疫系统（Acquired immune system）开始发动“战争动员”——免疫应答（immune response），把原本供给其他身体组织的能量占为己用。而这些能量，正是用于孵化出人体免疫的“杀手锏”——杀伤性T细胞。

这些在免疫应答过程中起核心作用的是获得性免疫系统中的淋巴细胞，它们能接受抗原刺激而活化、增殖分化，发生特异性免疫应答，即细胞表面有抗原特异性受体的T细胞，也是抗击敌人的“正规军”。

△ 免疫细胞在吞噬病原体

当外敌入侵时，“人体第一道防线”先天性免疫细胞首当其冲，它们会迅速作出侦查，并在第一时间将其吞噬，但面对凶悍的敌人，比如新冠病毒，先天性免疫军团往往溃不成军，无力抵抗。

这时候，通过传递抗原信号，人体内的获得性免疫系统被唤醒，作为“正规军”的主力战队，T细胞被火速召集，它也是人体免疫的最后防线，一场激烈的厮杀在所难免。

△ T细胞正火速赶往战场

T细胞凭借它的多种生物学功能，如直接杀伤靶细胞、辅助或抑制B细胞产生抗体；对特异性抗原和促有丝分裂原的应答反应；以及产生细胞因子等，成为人体中抵御疾病感染、肿瘤形成的“战斗英雄”。

△ T细胞（红）与肿瘤细胞（蓝）厮杀

02

为什么是T细胞？毒性最强，杀伤功能最强！

之所以称T细胞为免疫军团里的“主力军”，这要从T细胞的出身，分化种类、毒性说起。

T细胞来源于人体骨髓干细胞，从骨髓长大后，T细胞会被输送到胸腺这个集中训练营接受一系列残酷的训练与筛选，合格的T细胞才配拥有初始T细胞（Naïve T Cell）的名字，并被派往各地作战，如外周淋巴器官或淋巴组织。

△ T细胞在胸腺中的分化和发育

初始T细胞，主要分为CD4+T细胞和CD8+T细胞，根据它们在细胞表面存在的蛋白质而定，正是不同的分类决定了T细胞的毒性。
CD8+T细胞也称为细胞毒性T细胞或细胞毒性淋巴细胞（CTL），其细胞表面标志为CD3+，CD4+，CD8+，TCRaβ，它主要通过识别特异性抗原和I类MHC分子的肿瘤细胞，并杀伤这些肿瘤细胞，在防止一些淋巴系统的肿瘤及杀伤某些抗原调变的肿瘤细胞变异株具有一定的意义。

CD4+T细胞又分为四个主要子集TH1，TH2，TH17和Treg，其中“TH”表示“T辅助细胞”。它们产生并分泌能够警告和激活其他免疫细胞的分子，TH2细胞通过提醒B细胞，粒细胞和肥大细胞，对于协调针对细胞外病原体（例如蠕虫）的免疫反应非常重要。TH17细胞因其产生白介素17（IL-17）的能力而得名，IL-17是激活免疫和非免疫细胞的信号分子。TH17细胞对于募集中性粒细胞很重要。

此时的它们主要在淋巴结之间巡逻、监视，一旦被抗原递呈细胞活化，前者可快速分化为效应T（Effector T Cell）或调节T（Suppressor T cell）；后者可分化为细胞毒性T（cytotoxic T cell）和记忆T（Memory T Cell）。

T细胞的种类繁多，这也决定了它的多样性，才能在对抗病毒、肿瘤细胞时能够有更多的靶点选择，为癌症的免疫治疗发挥积极意义。

T细胞按照功能和表面标志可分成很多种类：

• 辅助性T细胞（Helper T cell），这是最大的一个T细胞亚群，下面分类众多，功能各异。其功能主要是呈递处理过的抗原，给细胞毒性T细胞和B细胞传递信号。

• 细胞毒性T细胞（cytotoxic T cell），听名字就知道是T细胞中的大哥了，可以反复对靶细胞进行杀伤并且自身不受损，它主要有两把厉害武器，通过分泌穿孔素和颗粒酶来杀死被感染的细胞或突变的细胞。

• 调节/抑制T细胞（regulatory/suppressor T cell），可主动调节/抑制正常机体潜在的自身反应性T细胞的活化与增殖，从而调节机体的免疫应答，以保持免疫功能的平衡。

• 记忆T细胞（Memory T Cell），战斗结束后，部分T细胞会增殖分化为记忆T细胞，一旦再次受到抗原刺激，它们还可快速产生效应细胞因子，增强细胞免疫功能。

当然，还有其他种类T细胞，如NKT、γδT等，它们主要具有促炎和抗炎功能，在癌症、自身免疫、过敏、感染、移植物抗宿主病等疾病中发挥免疫调节作用。

03

免疫力低？让前沿生物技术来解决问题

新冠肺炎给我们什么样的启示？免疫力是最好的药物！

通常情况下，免疫力低下可以通过改善睡眠、补充维生素C、吃保健品、均衡营养饮食等方法来提高，但这些方法只能提高先天性免疫，对疾病的抵御能力简直杯水车薪，且耗时长，是一个需要长期坚持的过程，最重要的是，在没有病原体刺激下这些方法根本无法激活最具杀敌功能的获得性免疫。

如何才能获得最具“实力派”的免疫细胞来重建免疫系统呢？

随着生物科技的不断发展，回输细胞成为了热门产业，把年轻纯正有活力的免疫细胞通过冻存技术冻存起来，待到年老有需要之时再回输到体内，不仅从精神状态、记忆力等多方面达到一个加快恢复的过程，也为清除各种疾病隐患、清除一定概率癌细胞，实现重建免疫系统功能有很大作用。

△ 免疫细胞技术流程图

04

生物医疗时代：T细胞的应用百花齐放

更值得振奋的是，近几年，基于T细胞的疗法也取得了前所未有的突破，不仅给血液肿瘤提供了“治愈性”疗法，也在实体瘤领域不断有新突破。

各种基于T细胞的免疫疗法百花齐放，LAK细胞疗法，CIK细胞疗法，DC-CIK细胞疗法，TIL细胞疗法，CTL疗法和CAR-T细胞疗法等免疫疗法为广大癌症患者创造了无数奇迹。

LAK细胞疗法

LAK（lymphokine activated killer cells）即“淋巴因子激活的杀伤细胞”，是最早的免疫细胞疗法。基本原理是从患者外周血中提取单核白细胞（PBL），然后在体外用IL-2（白介素-2）来诱导产生有杀死细胞作用的“杀伤性免疫细胞”，但这类细胞却不具有特异性，缺点较多且价格昂贵，临床上鲜有使用。

CIK细胞疗法

CIK(cytokine induced killer)，即“细胞因子激活的杀伤细胞”，是一种新的免疫活性细胞，它是自体外周血单个核细胞，经过多种细胞因子共同诱导培养产生的一类CD3+CD56+共同表达的高细胞毒性细胞(杀伤细胞)，兼有T淋巴细胞强大的肿瘤杀伤活性和自然杀伤细胞(NK)的非主要组织相容性复合物(MHC)限制性杀瘤的特点，杀伤活性可达84.7%。
但是CIK细胞疗法仍然不具有特异性，且副作用仍然很大，绝大多数国家还没有开始在临床应用CIK细胞疗法治疗癌症，基本上都是实验阶段，而有记载的临床研究，人数也不过十几人。

DC-CIK细胞疗法
DC-CIK细胞疗法是CIK疗法的升级版，指的是“细胞因子激活的杀伤细胞-树突状细胞”混合疗法，一些研究表明，DC与CIK能相互作用，诱发免疫应答，也就是说DC识别病原，激活获得性免疫系统，而CIK通过发挥自身细胞毒性，分泌细胞因子杀伤肿瘤细胞。

TIL细胞疗法
TIL（tumor infiltrating lymphocyte）指的是“肿瘤浸润淋巴细胞”，TIL是一群离开血液循环，迁移到肿瘤附近的淋巴细胞，它们包括T细胞，也包括B细胞。然而，虽然TIL有杀伤癌细胞的作用，但由于数量不足，或者受到免疫检查点（如PD-1/PD-L1）的迷惑，它们并不能杀灭癌细胞，而TIL疗法可以从患者的肿瘤样本中分离出TIL细胞，区别于其他免疫疗法，更具特异性。

CTL细胞疗法

CTL(cytotoxic T lymphocyte)细胞即细胞毒性T淋巴细胞，它在T细胞免疫应答中起重要作用。CTL的功能特点是可以在MHC限制的条件下，直接、连续、特异性的杀伤靶细胞。

CAR-T疗法

嵌合抗原受体T细胞疗法就是目前最火爆的“CAR-T”疗法，是经过加工改造后的T细胞被安装上了具有特异性识别肿瘤细胞的“子弹头”CAR，这种升级版的T细胞在上阵杀敌中更具战斗优势，可精准有效直击肿瘤老巢，实现精准打击敌人后方。

△ CAR-T细胞（蓝）攻击癌细胞（粉）

CAR-T疗法堪称癌症治疗史上的一次革命，在血液系统肿瘤如B细胞急性淋巴瘤白血病（ALL）和复发/难治性大B细胞淋巴瘤（LBCL），治愈率甚至高达90%！为许多绝望患者重燃希望。

05

青云直上：免疫疗法照亮科学之路

因其疗效显著，免疫疗法也被认为是抗肿瘤领域的“扛把子”，殊荣不断。
2011年，诺贝尔医学奖授予拉尔夫·斯坦曼(Ralph Steinman)，表彰他发现了一种免疫细胞（DC细胞）及其在适应性中的作用，从而极大地承认了免疫细胞在免疫调节方面的重要性，为基于该细胞的免疫疗法成为抗癌免疫治疗中的一种新策略。

2018年，另一项诺贝尔生理和医学奖颁给了因发现T细胞上的两个“刹车分子”CTL-4蛋白和PD-1蛋白的

△ 因免疫疗法而获2018诺贝尔奖的两位学者

而随着2017年FDA宣布两款CAR-T治疗产品上市以来，免疫疗法更是在全球范围内掀起了一场狂热之潮。有数据显示，仅2017年，就有

细胞疗法，特别是以T细胞为基础的疗法从405增长到1202种，增幅达196%。近几年，美国FDA批准了30多种肿瘤免疫治疗药物的上市。

△ 目前全球药物开发管线中共计3876款IO药物，最长的为细胞疗法

而在免疫疗法正在被世人所认可的道路上，科学的曙光照亮了抗癌之路，但对大多数普通家庭来说，可能唯一的羁绊就是价格了。

06

“天文数字”价格之下，期待中国产品早日上市

我们知道，两款已上市的CAR-T细胞产品售价分别为47.3万美元（Kymriah）和37.3万美元（Yescarta），折合为人民币均在300万上下，而这仅仅是药品的价格，整个治疗的总费用远远不止这些。

再来看看日本上市的CAR-T产品Kymriah的新型白血病药，价格高达3300万日元（200多万人民币）创下了日本单类药价的最高记录！

而中国作为肿瘤大国，国内CAR-T治疗发展紧随美国，开展的CAR-T临床试验已近百项，目前，中国的CAR-T正处于临床试验“孕育”中，随着国家政策的放开，政府的重视，中国也很可能会将治疗费用纳入医保，根据国情及对成本的控制，我们也很期待国内相关产品的研发加快脚步，通过完善自动化细胞制备及大规模产业化生产来降低成本。

中国的CAR-T治疗费用将会更低，预计不会超过百万，再有医保的扶持，相信将会惠及大部分普通家庭病患。

基于对T细胞改造后的免疫疗法，代表了癌症治疗的新方向，使困扰了人类几千年的重症之王，终于有了破解之道。前路漫漫，攻克癌症人类也只是迈出了一小步，我们依然期待更多有效、普适的癌症疗法，期待科学家们的不断探索。

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