4 月 13 日的《熱心腸日報》，我們解讀了 9 篇文獻，分別關注：結直腸癌，納米疫苗，類器官，表觀遺傳，預防，篩查，腸道幹細胞，基因突變，胃癌，幽門螺桿菌。
國內+海外華人團隊：雙佐劑納米疫苗治療大腸癌
Science advances——[12.804]
① 設計了一款雙佐劑腫瘤新抗原納米疫苗（BanNV），同時遞送腫瘤肽段新抗原（Adpgk）與佐劑Toll樣受體（TLR）7/8激動劑R848和TLR9激動劑CpG；② BanNV在體外可有效刺激樹突狀細胞（DCs）活化和抗原遞呈，從而促進DCs對CD8+ T細胞的交叉激活能力；③ BanNV可向體內淋巴結有效遞送Adpgk和佐劑，有效刺激抗原特異性T細胞活化，抵抗腫瘤生長，並具有較低的系統毒性；④ BanNV單獨治療的荷瘤小鼠生存率為40%，與抗PD-1聯用可將生存率提高至70%。
【主編評語】
新抗原疫苗被廣泛用於個性化癌症免疫治療的研究，但絕大多數新抗原不具有或只具有低免疫原性。Science advances近期發表了來自美國國家國家衛生研究院的Xiaoyuan Chen團隊、南京大學醫學院附屬金陵醫院的張龍江團隊和盧光明團隊、美國弗吉尼亞聯邦大學的Guizhi Zhu團隊合作的研究，設計了一款雙佐劑腫瘤新抗原納米疫苗（BanNV），可同時遞送腫瘤新抗原Adpgk和雙佐劑R848及CpG。BanNV在體內外都能有效刺激抗原特異性T細胞活化，並在體內有效抵禦腫瘤。與BanNV單獨治療相比，BanNV和抗PD-1聯用可將荷瘤小鼠生存率從40%提高至70%。（@Lexi）
【原文信息】
A bi-adjuvant nanovaccine that potentiates immunogenicity of neoantigen for combination immunotherapy of colorectal cancer
2020-03-18, doi: 10.1126/sciadv.aaw6071
香港大學團隊：類器官模型揭示早發性大腸癌的遺傳特徵
Gut——[17.943]
① 建立20名微衛星穩定散發早發性結直腸癌（EOCRC）患者的腫瘤類器官和匹配的正常結腸組織類器官（NCO）；② RSPO融合類器官與NCO轉錄組相似，依賴於Wnt通路，BMP2高表達而PTK7低表達；③ 對NCO基因編輯致APC突變可上調PTK7蛋白水平，下調BMP水平；④ RSPO融合常與SMAD4或BMPR1A突變同時發生；⑤ 在一名白血病倖存者類器官中發現RNF43突變，POLE校對突變的類器官具有超級突變表型；⑥ 長期培養下，癌症類器官基因組保持穩定，而NCO逐漸擁有克隆優勢。
【主編評語】
散發早發性結直腸癌（EOCRC）具有較差的預後，目前尚無具有代表性的細胞系模型對其進行研究。來自香港大學的Suet Yi Leung和Helen H N Yan研究團隊在Gut發表最新研究，檢測了EOCRCs類器官中的關鍵遺傳及轉錄組學改變。EOCRCs類器官模型的建立填補了現有CRC模型的空白，並揭示了其獨特的遺傳特徵和新的通路協同性。（@Lexi）
【原文信息】
Organoid cultures of early-onset colorectal cancers reveal distinct and rare genetic profiles
2020-03-26, doi: 10.1136/gutjnl-2019-320019
上海交大團隊：糖酵解依賴m6A修飾，促進大腸癌進展
Molecular Cancer——[10.679]
① 結直腸癌（CRC）患者m6A甲基轉移酶複合物酶促亞基METTL3表達水平與氟代脫氧葡萄糖（18F-FDG）攝取顯著相關；② 在多種CRC模型中，METTL3誘導的CRC發生依賴於細胞糖酵解；③ METTL3通過其m6A甲基轉移酶活性調控HK2和SLC2A1 （GLUT1）mRNA水平和穩定性，並活化糖酵解途徑；④ m6A介導的HK2和SLC2A1 （GLUT1）穩定性分別依賴於m6A閱讀器IGF2BP2或IGF2BP2/3；⑤ 在CRC患者中，METTL3和糖酵解成分的水平相互關聯，且具有臨床相關性。
【主編評語】
N6-甲基腺苷（m6A）修飾對於mRNA的穩定、剪接和翻譯都至關重要。m6A調節的基因改變在多種人類疾病的發病機制中起著重要作用，但mRNA的m6A修飾是否在結直腸癌（CRC）的葡萄糖代謝中起作用尚不清楚。來自上海交通大學醫學院附屬仁濟醫院的洪潔、陳豪燕和房靜遠研究團隊最新發表在Molecular Cancer的研究發現，m6A甲基轉移酶複合物酶促亞基METTL3可誘導CRC，且依賴於細胞糖酵解。此外，METTL3和糖酵解成分的水平具有臨床相關性。該研究提示，靶向METTL3及其相關途徑為高糖代謝的CRC患者提供了合理的治療靶點。（@Lexi）
【原文信息】
m6A-dependent glycolysis enhances colorectal cancer progression
2020-04-03, doi: 10.1186/s12943-020-01190-w
陸軍軍醫大學團隊：用菌群產物強化抗肝癌藥物治療
Cancer Letters——[6.508]
① 微生物群來源的葡萄球菌超級抗原樣蛋白6（SSL6）可增強肝細胞癌（HCC）細胞對索拉非尼（SFN）的敏感性；② HCC細胞的CD47表達與SFN敏感性負相關，而SSL6抑制其CD47表達，促進SFN誘導的細胞凋亡（Huh-7和MHCC97H）；③ 沃伯格效應抑制HCC細胞對SFN的敏感性，而CD47阻斷時，SSL6下調PI3K/Akt調節的糖酵解；④ SFN抗性的HCC細胞糖酵解增強、CD47表達升高，SSL6可顯著敏化SFN抗性的HCC細胞；⑤ SSL6與SFN聯合治療可有效抵抗荷瘤小鼠腫瘤生長。
【主編評語】
索拉非尼（SFN）作為標準一線靶向藥物用於肝細胞癌（HCC）治療，而提高HCC細胞對SFN的敏感性是臨床必須解決的問題。來自陸軍軍醫大學新橋醫院的李詠生研究團隊在Cancer Letters發表最新研究成果，發現微生物源性的葡萄球菌超級抗原樣蛋白6（SSL6）增強肝細胞癌（HCC）細胞對索拉非尼（SFN）敏感性的潛在機制，為HCC的靶向治療與SSL6聯合治療提供了分子基礎。（@Lexi）
【原文信息】
Microbiota-derived SSL6 enhances the sensitivity of hepatocellular carcinoma to sorafenib by down-regulating glycolysis
2020-04-01, doi: 10.1016/j.canlet.2020.03.027
堅持腸鏡檢查和健康生活方式可預防大腸癌
Gastroenterology——[19.233]
① 納入4220名結直腸癌（CRC）患者和3338名非CRC對照， 評估CRC發生的絕對風險；② 10年堅持健康生活方式並進行結腸鏡檢查與降低CRC相對風險相關；③ 遺傳風險評分較高或中等的參與者患CRC風險較高；④ 接受結腸鏡檢查能降低CRC發生的絕對風險，多基因風險評分和健康生活方式也能影響CRC發生的絕對風險；⑤ 在所有風險因素中，堅持健康的生活方式能持續降低30年CRC絕對風險評估值；⑥ 腸鏡檢查和健康生活方式可以在既定的遺傳風險下預防CRC。
【主編評語】
對結直腸癌的絕對風險評估非常重要，有助於增加公眾對癌症預防的重視。最新發表在Gastroenterology的人群研究顯示，結腸鏡檢查和健康的生活方式能夠大幅降低結直腸癌發生的絕對風險，對有遺傳風險的人群同樣適用。（@Lexi）
【原文信息】
Estimation of Absolute Risk of Colorectal Cancer Based on Healthy Lifestyle, Genetic Risk, and Colonoscopy Status in a Population-based Study
2020-03-13, doi: 10.1053/j.gastro.2020.03.016
大腸癌患者親屬應何時開始篩查？
Gastroenterology——[19.233]
① 對12829251名有家譜信息的人進行跟蹤調查期間，173796人患上了結直腸癌（CRC）；② 50歲（指南推薦篩查年齡）的平均風險人群其10年累積風險為0.44%；③ 相比同齡且無CRC家族史的一般人群，具有不同CRC家族史的個體提早3-32年達到0.44%的10年累積風險；④ 例如，同時擁有一個確診CRC一級親屬和一個或多個二級親屬的人，在34歲時便達到0.44%的風險水平；⑤ 該發現優化和補充CRC篩查指南，可用於就開始CRC篩查的適當年齡向個人提供諮詢。
【主編評語】
雖然結直腸癌（CRC）篩查指南認為有必要對高危個體進行早期篩查，例如具有CRC家族史的人，但並沒有明確證據證明這些高危個體應提前多少年開始進行篩查。最新發表在Gastroenterology的研究收集了瑞典全國家庭癌症數據集的數據，為CRC患者的近親或遠親確定了風險適應的CRC篩查起始年齡。（@Lexi）
【原文信息】
Calculating Starting Age for Screening in Relatives of Patients With Colorectal Cancer Based on Data From Large Nationwide Datasets
2020-04-03, doi: 10.1053/j.gastro.2020.03.063
預防大腸癌的抗凋亡蛋白MCL1
Gastroenterology——[19.233]
① MCL1是腸內穩態關鍵調節因子，對腸道幹細胞（ ISC）的穩態和分化至關重要；② Mcl1缺失的ISC增殖依賴WNT信號，並與DNA損傷積累有關；③ 腸上皮細胞（IEC）特異性Mcl1缺失（Mcl1ΔIEC）的小鼠罹患凋亡性結腸病——IEC凋亡增加、隱窩增生、上皮屏障功能失調，以及微生物群誘導的慢性炎症；④ 一年齡的Mcl1ΔIEC小鼠罹患腸瘤，其形態學和遺傳學特徵類似人類腺瘤和癌；⑤ 無菌飼養的Mcl1ΔIEC小鼠其菌群誘導的腸炎標誌物減少，但不影響腫瘤發生。
【主編評語】
腸上皮細胞的穩態依賴於對腸上皮細胞（IEC）死亡和增殖的嚴格調控平衡。促進IEC死亡的因素被破壞可導致腸道炎症，而抗凋亡蛋白（如BCL2、BCL2L1）的缺失對小鼠腸道內穩態卻沒有影響。最新發表在Gastroenterology的文章研究了BCL2家族另一抗凋亡蛋白成員MCL1在小鼠腸道內穩態中的作用。該研究發現MCL1對維持小鼠腸道內穩態和預防癌變必不可少。即使在無菌條件下，MCL1缺失也會導致腸癌的發生。因此MCL1缺失導致的癌症與微生物引起的慢性炎症無關。（@Lexi）
【原文信息】
MCL1 is Required for Maintenance of Intestinal Homeostasis and Prevention of Carcinogenesis in Mice
2020-03-13, doi: 10.1053/j.gastro.2020.03.017
與遺傳性結直腸癌相關的FAF1基因胚系突變
Gastroenterology——[19.233]
① 選取來自40個具有結直腸癌家族史的家庭的75名結直腸癌患者作為發現隊列，進行全外顯子組測序分析；② 鑑定出FAF1基因中的1個特定胚系突變（Asp371Asn），在1個家庭中的4個患者中均存在；③ 選取來自473個家庭的488名結直腸癌患者作為驗證隊列，對FAF1基因進行測序分析，鑑定出FAF1基因中的另1個特定胚系突變（Arg85Pro）；④ 上述2種突變均可編碼不穩定的FAF1蛋白，可導致結直腸癌細胞對凋亡的抗性，並促進NF-κB的核轉位。
【主編評語】
一部分結直腸癌患者表現出家族聚集性，但在其中發揮作用的遺傳因素尚未明確。來自Gastroenterology上發表的一項最新研究，在具有結直腸癌家族史的家庭中，選取了數百名結直腸癌患者進行測序分析，鑑定出了FAF1基因中的2個特定胚系突變，均可編碼不穩定的FAF1蛋白。機制上，攜帶上述任何一種突變的FAF1蛋白，均可導致結直腸癌細胞對凋亡的抗性，並促進NF-κB入核以增強Wnt信號通路，從而促進結直腸癌細胞的增殖。（@szx）
【原文信息】
GERMLINE MUTATIONS IN FAF1 ARE ASSOCIATED WITH HEREDITARY COLORECTAL CANCER
2020-03-13, doi: 10.1053/j.gastro.2020.03.015
根除幽門螺桿菌預防胃癌
Gut——[17.943]
① 調查幽門螺桿菌（H. pylori）陽性健康人和新生胃瘤患者，比較兩類人群接受H. pylori根除治療對隨後胃癌發生的影響；② 納入10組隨機對照試驗（RCTs），其中7組招募8323位健康對照，3組隨機招募1841位新生胃瘤患者；③ 根除治療降低健康個體患胃癌概率，並降低胃癌死亡率，但不影響全因死亡率；④ 若全球實施人群篩查和治療，將獲得8743815個傷殘調整生命年（DALYs）；⑤ 根除治療也可降低新生胃瘤患者患胃癌概率，但其不良事件報告不完整。
【主編評語】
胃癌與幽門螺桿菌（H. pylori）感染密切相關。最新發表在Gut的薈萃分析研究了H. pylori感染的健康人和新生胃瘤患者，比較兩類人群接受H. pylori根除治療對隨後胃癌發生的影響。研究發現根除H. pylori治療可降低兩類人群胃癌發生概率，與胃癌相關的死亡率也有所降低。（@Lexi）
【原文信息】
Helicobacter pylori eradication therapy to prevent gastric cancer: systematic review and meta-analysis
2020-03-23, doi: 10.1136/gutjnl-2020-320839
感謝本期日報的創作者：Lexi，Sophia，szx
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