在新型冠狀病毒（SARS-CoV-2）引起疫情爆發的當下，抗病毒藥瑞德西韋（remdesivir）在全世界備受關注，用於治療COVID-19患者的臨床結果牽動無數人的心。
瑞德西韋是一款尚未獲批的抗病毒藥，原本計劃被用於治療埃博拉病毒引起的疾病。而人們對瑞德西韋抗新冠病毒感染的潛力寄予厚望，與它可能起作用的靶點有關，也就是依賴RNA的RNA聚合酶（RdRp）。無論是埃博拉病毒還是新冠病毒，以及其他一些RNA病毒，RdRp是病毒RNA進行復制和轉錄時所需的一個核心元件。而瑞德西韋，作為一種核苷類似物，可以摻入正在合成的RNA鏈，競爭性抑制RdRp，從而阻斷病毒增多。
由於RdRp在新冠病毒感染過程中起了不可或缺的作用，除了瑞德西韋外，科研人員們也在尋找針對這一關鍵靶點的其他潛在療法。解析新冠病毒RdRp的三維結構，將為設計和驗證針對這一靶點的小分子藥物打下堅實基礎。
近日，由中國結構生物學家饒子和院士領銜的一支研究團隊，應用冷凍電鏡（cryo-EM）技術，率先描述出了新冠病毒RdRp與兩種輔助蛋白相結合的複合物結構，並且模擬出瑞德西韋與新冠病毒RdRp結合的方式。這項成果在頂尖學術期刊《科學》正式上線發表。
論文中指出，新冠病毒的RdRp具有其它病毒RNA聚合酶的保守特徵，與輔助蛋白結合的複合體整體結構與SARS病毒相似，但是在一些關鍵特徵上與SARS病毒不同。解析結構顯示，在新冠病毒RdRp的N末端，研究人員首次發現了一個獨特的“β髮卡”結構域。“這一結構域的發現為闡明新冠病毒RNA聚合酶的生物學功能提供了新的線索。”研究人員介紹。
▲新冠病毒RdRp（也稱nsp12）與輔助蛋白nsp7、nsp8形成複合物的完整結構（圖片來源：參考資料[1]）
在此結構信息的基礎上，研究團隊繼續探討了瑞德西韋結合並抑制新冠病毒的可能機制。這裡，研究人員將其作用方式與另一種抗病毒藥索非布韋（sofosbuvir）和病毒相互作用的模式做了比對。索非布韋是一款可以治癒丙肝的重磅藥物，同樣是一種核苷抑制劑，靶向丙肝病毒的NS5B多聚酶。基於極高的相似性，研究人員模擬出了瑞德西韋效應分子與新冠病毒RdRp可能的作用模式。
▲根據索非布韋與丙肝病毒NS5B的結合，模擬瑞德西韋與新冠病毒RdRp的結合（圖片來源：參考資料[1]）
研究人員在論文中指出，“考慮到核苷類似物的結構相似性，此處討論的結合模式和抑制機制也可能適用於其他此類藥物或候選藥物”。
感謝科學家們的不懈努力，除了RdRp這一核心元件外，新冠病毒其他一些關鍵蛋白的結構也已在近期被接連破解。多個富有潛力的藥物靶點，為治療新冠病毒開發雞尾酒療法提供了基礎，也有望用於發現廣譜抗病毒藥物，治療新冠病毒以外的致病病毒感染。
[1] Yan Gao et al., (2020) Structure of the RNA-dependent RNA polymerase from COVID-19 virus. Science. DOI: 10.1126/science.abb7498
[2] Structure of RNA-Dependent RNA Polymerase - a Major Antiviral Drug Target of COVID-19 Virus. Retrieved Apr. 12, 2020, from http://www.shanghaitech.edu.cn/eng/2020/0410/c1260a51065/page.htm
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