癌症不可怕，可怕的是癌症發生轉移。據估計，癌症轉移導致了80%以上的癌症相關死亡。因此，研究並治療癌症轉移非常重要。那麼癌症是如何發生轉移，何時發生轉移的呢？這似乎還是一個未解之謎！小編在此為大家總結了癌症轉移的最新研究進展，分享給大家。
【1】Cancer Res：代謝酶參與乳腺癌轉移 或可成為提高治療效果的新靶點
DOI: 10.1158/0008-5472.CAN-17-2906
代謝重編程是腫瘤發生和進展過程中的基本特徵之一，葡萄糖代謝方式和途徑的改變對癌症發生發展至關重要，癌細胞在快速增殖的過程中所需能量主要來源於糖酵解而非氧化磷酸化，這種現象稱為Warburg效應。但是到目前為止對於調節乳腺癌轉移的代謝酶和致癌代謝物仍瞭解較少，目前也需要找到一些有望成為潛在治療靶點的代謝分子。最近來自臺灣的研究人員在這方面做出了一些工作，並將相關研究結果發表在國際學術期刊Cancer Research上。
在這項研究中，研究人員發現轉酮醇酶（Transketolase,TKT）的表達與4T1/BALB/c小鼠模型的腫瘤大小存在相關性，並且在病人體內TKT在淋巴結轉移灶中的表達高於原位腫瘤和正常組織，TKT的高水平表達還與病人的不良生存率有關。研究人員發現敲除TKT或者補充α-KG能夠增加腫瘤抑制因子琥珀酸脫氫酶和延胡索酸水合酶的表達水平，抑制琥珀酸和延胡索酸這兩種致癌代謝產物的生成，並進一步穩定脯氨酰羥化酶2使HIF-1α受到抑制，最終阻止乳腺癌轉移。敲除TKT或添加α-KG能夠介導葡萄糖代謝從糖酵解向氧化磷酸化的動態改變。除此之外，TKT抑制劑（oxythiamine，docetaxel和doxorubicin）的各種組合能夠促進三陰性乳腺癌細胞發生細胞死亡。更進一步的研究結果表明oxythiamine處理會導致三陰性乳腺癌細胞內α-KG水平的增加。總得來說，這項研究發現了一個新的由TKT介導的α-KG信號途徑，能夠調節乳腺癌發生，有望成為提高乳腺癌治療效果的新方法。
【2】Cancer Res：新研究發現促進前列腺癌侵襲轉移的信號軸
DOI: 10.1158/0008-5472.CAN-17-2992
雖然在癌症發展的一些階段，前列腺癌已經能夠在臨床上得到很好的控制，但是一旦癌細胞侵襲並轉移到其他遠端器官，病人的生存就會受到嚴重威脅。因此深入理解癌細胞侵襲的病理學成因對於開發有效的靶向治療方法阻止癌細胞轉移是非常必要的。
最近來自弗吉尼亞聯邦大學的研究人員基於生物信息學數據分析，預測黑色素瘤分化相關基因9（syntenin或SDCBP）與前列腺癌進展存在相關性，並通過樣本分析和細胞學實驗對相關性進行了進一步證明，相關研究結果發表在國際學術期刊Cancer Research上。在這項研究中，研究人員利用Gleason分級不同階段的前列腺癌病人組織樣本、正常前列腺組織、前列腺癌細胞系（具有不同的成瘤和轉移特性）、mda-9/syntenin變異細胞系（功能喪失和功能獲得）以及利用CRSPR/Cas9穩定敲除MDA-9/syntenin的細胞證實了前列腺癌侵襲對MDA-9/syntenin的依賴性以及兩者之間的相關性。
研究人員發現在用胰島素樣生長因子結合蛋白2（IGFBP-2）處理之後，MDA-9/syntenin能夠與胰島素樣生長因子1受體（IGF-1R）發生相互作用，能夠調節下游信號過程促進STAT3磷酸化。這種激活能夠增強MMP-2和MMP-9的表達，這兩個酶都對癌症侵襲有正向調控作用。除此之外，MDA-9/syntenin還可以介導促血管生成因子的上調，包括IGFBP-2，IL-6，IL-8和VEGF-A，促進前列腺癌細胞的遷移。總得來說，這項結果表明MDA-9/syntenin是前列腺癌轉移的正調控因子，靶向該分子或可開發出潛在治療方法抑制前列腺癌的侵襲和轉移，也可能對其他癌症的有治療效果。
【3】兩篇Science揭示來自淋巴結轉移的癌細胞可成為遠處轉移瘤的來源
DOI:10.1126/science.aal3622
DOI:10.1126/science.aal3662
在一項新的研究中，來自美國麻省總醫院（MGH）和哈佛醫學院的研究人員發現在小鼠模型中，來自轉移性淋巴結（metastatic lymph node）的癌細胞能夠通過入侵淋巴結血管而逃逸到血液中，從而導致在身體其他部位產生轉移瘤（metastases）。他們的發現為淋巴結在癌症擴散中發揮作用的主張增加了證據。相關研究結果發表在2018年3月23日的Science期刊上，論文標題為“Lymph node metastases can invade local blood vessels, exit the node, and colonize distant organs in mice”。
論文通信作者、麻省總醫院放射腫瘤科斯蒂爾腫瘤生物學實驗室的Timothy Padera博士說，“當癌細胞在體內擴散時，它們通常到達的第一個地方就是淋巴結，但是來自淋巴結的細胞擴散到諸如肺部、肝臟、骨骼和大腦之類的器官中的能力一直存在著爭論。不過，擴散到這些器官經常是致命性的。我們直接證實首先擴散到淋巴結的癌細胞能夠侵入散佈在淋巴結中的血管而成為遠處器官中的腫瘤生長的來源。”
為了研究來自淋巴結轉移的癌細胞是否能夠擴散到其他器官中，這些研究人員利用一種熒光蛋白對幾種不同類型的癌細胞---來自黑色素瘤和鱗狀細胞癌模式小鼠---進行標記，其中這種熒光蛋白當接受特定光線照射時，它從發出綠色熒光轉化為發出紅色熒光。將這些經過標記的癌細胞移植到小鼠體內可產生原發性腫瘤，而且當發生淋巴結轉移時，轉移性癌細胞從發出綠色熒光轉化為發出紅色熒光。在血液或身體其他地方發現的發出紅色熒光的癌細胞可能僅來自轉移性淋巴結而不是原發性腫瘤。
這些研究人員在這些小鼠的血液中檢測到發出紅色熒光的循環腫瘤細胞，這表明癌細胞正從從轉移性淋巴結釋放出來。他們還在這些小鼠的肺部中發現了發出紅色熒光的癌細胞，從而支持這一假說：來自淋巴結轉移的細胞能夠在肺部或其他器官中形成新的轉移性癌細胞集落。在這項研究中，通過仔細研究這些小鼠的轉移性淋巴結，他們提出淋巴結內的轉移性細胞可能通過免疫細胞穿過淋巴結所需經過的導管進入血管。同樣地，在頭頸癌患者的淋巴結中，腫瘤細胞能夠在淋巴結血管中鑑定出。
在另一項發表在同期Science期刊上的論文標題為“Lymph node blood vessels provide exit routes for metastatic tumor cell dissemination in mice”的研究中，奧地利維也納醫科大學的D. Kerjaschki和奧地利科學技術學院的M. Sixt及其同事們通過將癌細胞微灌注到輸入淋巴管（afferent lymphatic vessel）中，將它們運送到小鼠的淋巴結中。他們發現腫瘤細胞快速地浸潤淋巴結實質，侵入淋巴結血管，並且在無需胸導管的參與下導致肺部轉移瘤產生。這些研究結果提示著在實驗性小鼠模型中，淋巴結血管能夠作出癌細胞在全身擴散的一種應急通路。這種類型的腫瘤細胞擴散是否發生在癌症患者中發生還仍然有待確定。 Padera說，“如果這些數據在人類患者中得到證實，那麼它們提示著一些淋巴結轉移可能是致命性的遠處轉移（distant metastases）的來源，因而需要明確地加以治療。確定淋巴結內的癌細胞如何能夠侵入淋巴結血管的分子調節機制將能夠在治療上靶向這個過程。描述逃離淋巴結的細胞的分子譜可能鑑定出指示哪些淋巴結是危險的並且需要得到明確的治療以治癒患者的標誌物。”
【4】Cancer Res：新研究發現促進血管生成和腫瘤轉移的旁分泌因子
DOI: 10.1158/0008-5472.CAN-17-2316
Inhibin是TGFβ家族的一個異二聚體型配體由α和β兩個亞基組成，許多研究證實Inhibin在包括卵巢癌、前列腺癌、腎上腺癌、胃癌和胰腺癌等多種癌症中存在表達升高，同時也有研究提示Inhibin可能參與前列腺癌的轉移，但是Inhibin在腫瘤中的功能還不清楚。除此之外，與其他已經得到很好揭示的TGFβ家族成員不同，Inhibin信號轉導的機制目前仍沒有得到很好的研究。在最近發表在國際學術期刊Cancer Research上的一項研究中，來自美國南卡羅來納大學的研究人員對Inhibin在腫瘤轉移過程中發揮的作用以及機制進行了揭示。
在這項研究中，研究人員發現Inhibin的α亞基與人類卵巢組織和異種移植模型的微血管密度有關，能夠預測多種癌症的不良臨床結果。他們還發現Inhibin能夠調節腫瘤轉移所必需的血管生成過程。雖然Inhibin對腫瘤細胞信號途徑沒有直接影響，但是研究結果表明腫瘤細胞來源和重組Inhibin蛋白都能夠誘導內皮細胞展現出很強的旁分泌效應，觸發SMAD1/5激活和血管生成過程，這一結果在體外和體內都得到證實。
研究還發現Inhibin誘導的血管生成能夠被抗Inhibin α抗體所阻止。由ALK1和endoglin組成的內皮細胞特異性TGFβ受體複合體是Inhibin信號途徑中的關鍵介導因子，這為解釋Inhibin介導的血管生成提供了一個分子機制。總得來說，該研究首次發現Inhibin在腫瘤轉移和血管生成方面的作用，並提供了一個抗體療法用於靶向抑制Inhibin。
【5】Cancer Res：遵義醫學院學者發現調節肝癌進展和轉移的新分子
DOI: 10.1158/0008-5472.CAN-17-2061
許多研究已經證實轉化生長因子β（TGFβ）能夠調節細胞生長和分化，在炎症、組織修復和胚胎髮育等方面發揮重要的生物學功能。儘管TGF-β調控許多細胞過程，但這些過程都相對簡單：TGFβ累配體與II型受體結合，進而招募並磷酸化I型受體，I型受體再磷酸化SMAD蛋白,SMAD與coSMAD蛋白結合形成複合體作為轉錄因子在細胞核內聚集調節目標基因表達調控。
轉化生長因子β（TGFβ）在肝細胞癌的進展和轉移方面發揮重要作用，然而該作用發揮的細胞和分子機制還沒有得到完全瞭解。在最近一項發表在國際學術期刊Cancer Research上的新研究中，來自遵義醫學院附屬醫院的庹必光等人發現了在肝細胞癌中調節TGFβ信號通路的新分子複合體。
在這項研究中，研究人員對Na+/Ca2+交換蛋白1（NCX1）以及經典的瞬時受體電位通道6（TRPC6）在肝細胞癌中調節TGFβ信號通路方面發揮的作用進行了研究。
首先，研究人員利用HepG2和Huh7細胞系進行實驗發現TGFβ能夠刺激細胞內的Ca2+增加，而且該作用通過NCX1和TRPC6實現，TGFβ刺激可以誘導TRPC6與NCX1形成分子複合體，將人肝細胞癌細胞注射到裸鼠體內，TRPC6與NCX1形成的分子複合體既能夠介導Ca2+信號途徑又能夠調節TGFβ對遷移、侵襲和肝內轉移的影響。除此之外，研究人員還發現TGFβ能夠上調TRPC6和NCX1的表達，並且TRPC6/NCX1信號途徑和Smad信號途徑之間還存在正反饋調節關係。TRPC6和NCX1的表達在人肝細胞癌組織中也顯著增加，它們的表達水平與肝細胞癌病人的進展程度呈正相關關係。
總得來說，這些結果揭示了TRPC6/NCX1分子複合體在肝細胞癌發展和轉移過程以及對TGFβ信號通路調控方面發揮的作用，提示TRPC6和NCX1或可成為治療肝細胞癌的新靶點。
【6】Nat Commun：癌症發生轉移的新機制：細胞極性
DOI:10.1038/s41467-018-03139-6
近日，一項刊登在國際雜誌Nature Communications上的研究報告中，來自德國癌症研究中心的科學家們通過研究發現，不僅是遷移癌細胞的數量能夠決定癌症轉移的風險，這些轉移癌細胞所具有的特性也能夠決定，對於循環的癌細胞入侵組織並且在機體的其它部位“定居”，其常常會表現出特定的細胞極性，相關研究結果或能不幫助研究人員更好地預測癌症轉移的風險，同時開發合適的療法來降低癌症轉移的機會。
當癌細胞從原始的腫瘤位點逃脫，通過淋巴系統和血液遷移到機體遠端位點時就會形成轉移性的腫瘤組織，然而機體中循環癌細胞的數量或許並不是決定個體癌症轉移發生風險的唯一決定因素，某些患者常常會含有較高水平的循環腫瘤細胞，同時其沒有或只有幾個轉移位點，而對於其他遭受多種轉移的患者而言，在其體內幾乎並不存在任何轉移的腫瘤細胞。
研究者Mathias Heikenwalder表示，我們深入研究了遷移性癌細胞的特性，在人類癌細胞、攜帶不同類型癌症的患者及小鼠機體中，我們發現，一小部分循環的癌細胞常常會表現出特殊的細胞極性；在顯微鏡下看起來細胞似乎有一種“鼻子”； 兩種細胞骨架蛋白：埃茲蛋白和merlin蛋白在細胞這種特殊結構的形成過程中扮演著關鍵角色，此外，研究者還在人類腫瘤細胞系和小鼠機體中發現，自由循環腫瘤細胞的數量常常能夠展現出和癌症轉移風險直接相關的特殊細胞極性。
研究者Anna Lorentzen說道，細胞所具有的這種特殊極性似乎能夠幫助遊離的癌細胞從血管中進入人類機體組織；如果攜帶有這種具有極性的“鼻子”結構。細胞就能夠吸附到血管的內皮層中，隨後磁極就會轉移到吸附位點的側面，同時腫瘤細胞還會通過組織內部的內皮層來進行遷移。
隨後，研究人員利用細胞生物學的手段阻斷了循環腫瘤細胞中的極性，在培養皿和小鼠機體中，這些被操控的細胞就無法有效吸附到內皮細胞上了，基於本文研究發現，研究者不僅發現了促進腫瘤轉移性位點形成的新型機制，未來研究人員或許還能夠更加有效地預測癌症患者機體發生轉移的風險，同時也能幫助開發新型策略來降低癌症轉移的風險或有效治療癌症的新型療法。
【7】Genes & Development：揭示p53突變促進癌症轉移新機制
DOI:10.1101/gad.309062.117
p53是人類癌症中最常見的突變基因。突變除了會抑制p53的抑癌功能之外，還會賦予p53促癌的功能。除了這些改變之外，科學家們還發現了多種少見的自然發生的遺傳突變，也叫作多態性。這些突變也可以顯著影響p53的功能，但是他們對於突變p53功能的影響還沒有被完全揭示。
Wistar研究所分子和細胞腫瘤學項目主任、該研究通訊作者Maureen Murphy教授評估了這些突變中一個叫做Pro72Arg的突變對p53突變促進癌症轉移的影響。
“我們的研究發現這種p53突變和線粒體代謝有關。” Murphy說道。“我們發現這個突變與p53突變癌症的轉移能力增強有關，這也與臨床上攜帶p53突變的癌症病人預後更差相呼應，為這類病人的治療和預後提供了重要信息。”
Murphy實驗室成功獲得了一種基因修飾的細胞，同時表達腫瘤相關的p53突變以及Pro72Arg，結果發現這個變異細胞株遷移能力更強，在體內外肺轉移和骨轉移模型中侵襲和轉移能力也更強。
研究人員使用了一種全基因組分析的方法，在攜帶或者不攜帶Pro72Arg的情況下研究了轉移能力增強的機制，他們發現突變的p53會結合PGC-1蛋白，這是一個線粒體代謝的主要調節因子。此外，表達Pro72Arg的突變細胞中p53和PGC-1的結合能力降低，從而增強PGC-1的功能，最終增強了線粒體功能。
“我們的結果與幾項指出線粒體是不同腫瘤轉移的驅動因素的文章結果相吻合。”該研究第一作者、Murphy實驗室博士後研究員Subhasree Basu博士說道。
通過對乳腺癌病人癌症組織的基因表達研究，研究人員發現高活性的PGC-1與Pro72Arg突變的存在相關。更重要的是，他們還發現同時攜帶這種突變及p53突變的病人生存率更低。
“我們第一次評估了Pro72Arg突變對癌症進展和轉移的影響。” Murphy補充道。“我們的結果表明這種多態性影響癌症代謝，這表明採用抑制線粒體代謝的藥物治療攜帶Pro72Arg突變的病人可能更有效。我們下一步的計劃是使用這些信息探索我們的猜想。”
【8】JCI：新研究找到乳腺癌轉移途徑！
DOI: 10.1172/JCI96149
乳腺癌可以根據某些特殊的模式轉移到其他器官，這是一項由瑞典卡羅林斯卡研究所、瑞典皇家理工學院（KTH）和芬蘭赫爾辛基大學的研究人員發現的，他們通過研究癌細胞DNA對病人乳腺癌的轉移途徑進行了總結。相關研究成果於近日發表在《Journal of Clinical Investigation》上。
乳腺癌是瑞典最常見的癌症。瑞典每年有幾乎2000人死於乳腺癌。當乳腺癌轉移到其他器官（如骨骼、大腦和肝臟）時，就意味著死亡的來臨。
腋窩淋巴結中的轉移灶是乳腺癌轉移至其他器官的重要風險因素。此前未知的是是否這些轉移灶進一步將癌症轉移至其他器官以及癌細胞採用哪種途徑轉移。
在這項新研究中，研究人員研究了20個病人的乳腺癌組織、腋窩淋巴結及其他器官的轉移灶中癌組織的DNA。通過一種叫做下一代測序的新技術，研究人員繪製了乳腺中的癌細胞和其他器官的轉移灶的關係。這使他們找到了癌症轉移的途徑。
這項研究表明癌細胞從乳腺癌組織中轉移到腋窩淋巴結以及其他器官。下一步的轉移灶通常從這些器官中轉移。
“我們最重要的發現是腋窩淋巴結的轉移灶似乎並不會進一步轉移到其他器官，因此儘管這些轉移灶可以展現出癌症的惡性程度，但是並不是它們引起了轉移。” Johan Hartman說道。他是卡羅林斯卡研究所腫瘤病理系副教授，也是該研究的領導者之一。
他們還發現某些情況下乳腺癌中的癌細胞會同時在不同的器官形成轉移灶。研究人員還揭示了乳腺癌的不同區域會引起身體特定的組織形成轉移灶。
總之這些數據可以幫助醫生決定何時、何處以及取多少組織用於確定腫瘤的惡性程度以及最佳的治療方案。
“這項研究也驗證了早期證明癌症治療需要個性化的研究。我們希望這將在未來為轉移性癌症的治療做出貢獻。” Johan Hartman說道。
【9】Nature：胰腺癌研究重大發現！基因複製或能解釋胰腺癌的侵襲性和轉移性
DOI:10.1038/nature25459
胰腺癌是全球範圍內死亡率最高的一種癌症，遺傳改變或能解釋胰腺癌為何極具侵襲性，而且胰腺癌的早期轉移常常並不會被察覺到，近日刊登在國際著名雜誌Nature上的一篇研究報告中，來自慕尼黑工業大學的研究人員通過研究發現，在癌症進化過程中所發生的特異性地基因擴增或許就能夠解釋胰腺癌的這些特性，相關研究獲能幫助研究人員理解胰腺癌發生的基本原理。
截止到目前為止，研究人員並不清楚胰腺癌多種特性之間的關聯、比如侵襲性、基因組突變等，此外，相比其它類型癌症而言，胰腺癌的轉移速度往往非常之快，因此研究人員也並不清楚該疾病所發生的遺傳性原因。這項研究中，研究人員就對此進行了深入研究，利用胰腺癌小鼠模型進行研究，研究者詳細闡明瞭腫瘤發育過程所涉及的分子通路，同時也理解了胰腺癌特性產生的機制。文章中，研究人員對小鼠機體KRAS基因的一個拷貝進行了突變，該基因在細胞增殖過程中扮演重要作用，而且其在90%的人類胰腺癌中都處於活性狀態，這種基因常常被稱之為癌基因，研究人員發現，即使在癌症的早期階段突變的基因仍然會發生複製，而且在沒有加倍複製突變KRAS的腫瘤中，研究人員發現其它癌症基因或許會進行復制。研究者Sebastian Muller說道，由於存在額外的基因拷貝，因此細胞常常會放大生長信號，目前研究人員並未考慮過腫瘤發生期間劑量放大的模型，當突變的KRAS拷貝數量發生增加時，腫瘤的侵襲性和轉移能力同樣都會增加。
正常情況下，健康細胞擁有自身的保護性機制來抑制突變發生積累，因此細胞到底是如何產生這種劑量放大效應的呢？研究者指出，小鼠模型能夠幫助我們在分子水平下觀察並且實驗性地回顧癌症發生的複雜過程，即從健康細胞到癌症前體、再到惡性腫瘤，最後擴散到其它器官中等。當KRAS突變被誘導後，我們所熟知的腫瘤抑制基因的突變也會發生，健康的細胞中擁有一系列諸如這樣的保護性基因來抑制癌症發生，研究者發現，突變的KRAS基因或其它癌症基因會被放大，而這依賴於腫瘤抑制基因是否會被影響，以及其功能被損傷的程度。
僅當細胞嵌入的保護性機制被關閉後，劑量放大效應才會在腫瘤最終形成時發生，細胞所遵循的途徑，以及哪些基因參與其中在很大程度上決定了胰腺腫瘤的特徵。這項研究中，研究人員所提出的劑量放大模型首次能夠幫其鑑別遺傳性模式，從而來解釋腫瘤的侵襲性和轉移性；最後研究者Roland Rad表示，我們的研究發現或許能夠提示腫瘤發展的一個基本原則，同時該原則在其它癌症發生過程中扮演著關鍵角色，目前研究人員正在研究探索癌症生物學中的新觀點，同時他們也希望能夠開發出治療胰腺癌等其它癌症的新型治療策略。
【10】PLOS Genet：轉移階段激活的基因在腫瘤早期也發揮作用
DOI: 10.1371/journal.pgen.1007167
癌症研究中存在一個趨勢，就是把導致癌症發展的基因和導致癌症轉移的基因分開，並分開研究這兩個過程，因為這兩個過程需要的細胞功能差異巨大。但是由巴塞羅那生物醫學研究所（IRB）的Jordi Casanova領導的研究團隊發現轉移過程中激活的基因也能夠啟動最初的癌症發展，同時他們還探索了其中涉及的分子機制。這項研究使用了黑腹果蠅作為模型，相關研究成果於本週發表在《PloS Genetics》上。
“這些結果鞏固了癌症研究領域已經提出的一些概念。” Jordi Casanova說道，他是果蠅形態和發育實驗室主任及CSIC教授。他補充道：“那就是相同的基因促進腫瘤生長及轉移，因此一些癌症從一開始就具有轉移能力。”
這項研究基於一些臨床現象，那就是良性腫瘤或者轉移前期的腫瘤也表達一些腫瘤轉移相關的基因。“這種重疊使我們產生了疑問：是否所謂的上皮間充質因子也在腫瘤起始階段發揮作用？而上皮間充質因子可以激活與細胞遷移相關的基因，通常在胚胎髮育及癌症轉移過程中出現。”特別是GATQA基因在結直腸癌病人的肝轉移灶以及其他幾種癌症（如乳腺、卵巢、胰腺、直腸）中過表達。Jordi Casanova的團隊測試了不同的基因，發現果蠅體內的Serpent（相當於人體的GATA基因）過表達就足以促進腫瘤生長。就這個過程而言，這個基因導致翅膀過度生長，改變了其組織結構並激活了一系列基因突變以促使腫瘤開始生長。
研究人員在黑腹果蠅身上完成的，而黑腹果蠅是一種常用的上皮腫瘤模型。“在果蠅身上進行的研究再一次加深了我們對涉及腫瘤和轉移的基因行為的瞭解，這將在未來幫助癌症研究人員進一步研究。”科學家們說道。（生物谷Bioon.com）
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