自然殺傷NK細胞：人體免疫的廣譜殺手

• NK細胞是人體先天性免疫細胞的核心細胞，被認為是人體健康的“第一道防線”。

NK細胞是人體免疫細胞大家族中的一個重要成員，常年戰鬥在保衛人體健康的第一道防線上，它不需要被激活就能直接上陣殺敵，因反應機警、殺敵廣譜常被稱為免疫軍團裡的“特警”部隊，人體健康的“第一道防線”。

那麼，作為人體“第一道防線”，NK細胞是如何防癌、抵禦病毒、抗衰老的？它給人類抗擊疾病帶來了哪些設想？下面，讓我們一起來了解下。

01

“全能型”NK細胞，兼具免疫三大功能

作為先天性免疫細胞，NK細胞（natural killer cell）與其他150多種免疫細胞都不同，它不需要接受免疫系統的特殊指令，也不需要其他細胞的配合，自己單獨就能識別並清除病原微生物，是一種兼具免疫監視、免疫應答、免疫記憶三大功能於一身的“全能型”免疫細胞。

人體的先天性免疫軍團主要負責在體內巡邏尋找隱逸的“敵軍”，實行“免疫監視”功能，它們就像是免疫細胞軍團的“警察”，如中性粒細胞、巨噬細胞等，負責巡邏和勘察“敵情”。而NK細胞更像是先天性免疫軍團裡的“特警”，它反映更加靈敏機警，一旦發現敵軍會第一時間迅速絞殺，甚至不需要任何抗原識別反應就能主動出擊。

因此，它的綽號很多：“自然殺傷性細胞”，“人體第一道防線”，“抗衰老界的奇蹟”，“抗癌戰士”……

除了它天然主動的殺敵能力，NK細胞也與記憶T細胞、B細胞一樣具有“免疫記憶”功能，所謂“免疫記憶”，就是在免疫的過程中，一旦與某種異物攜帶的抗原發生反應後，如果再一次接觸同樣的抗原刺激，就可以快速啟動二次免疫，發揮更強的免疫應答。

作為先天性免疫細胞中具有免疫記憶功能的NK細胞，實在是顛覆了傳統認知，它甚至與同樣具有記憶功能的T細胞、B細胞不同，它不僅僅是抗原介導的免疫記憶（記憶T/B細胞的記憶模式），它還能“記住”炎症細胞因子的特殊環境。這種特殊性，造成NK細胞可以在下次碰到相同抗原體時就發動快速攻擊，還可以在感受到相似的炎症環境後，就產生強烈的殺傷功能。

這也奠定了NK細胞在防癌、抵禦病毒、抗衰老上的臨床治療方向。

02

預防癌症：精準排查癌細胞，不錯過一個漏網之魚

與其他免疫細胞不同，NK細胞在識別腫瘤機制上有它特有的方式，甚至可以對其他免疫細胞“遺漏”掉的癌細胞進行精準的“排查”與殲滅。

我們人體每天都會產生約6000個癌細胞，負責日夜“監視”這些癌細胞的就是以NK細胞為主的先天性免疫細胞，但總會有“漏網之魚”，這是因為癌細胞在不斷變異，擾亂視線，讓一些免疫細胞（中性粒細胞、DC細胞、巨噬細胞等）無法正確識別並殺死癌細胞。

這個擾亂視線的標誌物就是癌細胞獨有的表達物質MHC-1類分子，只有在癌細胞表達這個分子時，一些免疫細胞才得以識別出。

但狡猾的癌細胞在生長的早期就會降低MHC-1類分子的表達，用來避開免疫系統監視，然而，這種調節會激活NK細胞，讓NK細胞在早期就能發現和消滅癌細胞。

△ MHC-1對NK細胞的抑制作用

NK細胞的工作機制是，如果細胞表達的MHC-I類分子正常，KIR（抑制性殺傷細吧免疫球蛋白樣受體）表達正常，NK細胞就不工作。相反，如果MHC-I 類分子下調，KIR表達降低，NK細胞就容易被激活，一些被激活的NK細胞受體，如NKG2D、NKp30、NKp46和NKp44，可以識別靶細胞上表達的應激誘導配體，從而為NK細胞殺傷靶細胞提供積極的信號，開啟殺傷模式。

所以，當具有表達MHC-I類分子較少或缺失的細胞，NK細胞就被激活，這就是“抗癌第一道防線”的真面目。

03

抗擊癌症：最有效的廣譜抗癌細胞

NK細胞具有廣譜的抗腫瘤作用，不顯示腫瘤殺傷的特異性和MHC限制性，在機體其它免疫細胞(如T、B細胞)功能低下時，NK細胞的作用尤為重要!

NK細胞對幾乎所有常見的癌細胞類型都有殺傷作用，包括肺癌、乳腺癌、肝癌、淋巴癌、食道癌等。而NK細胞的殺敵方式也不拘泥於一種，它的抗癌機制非常多樣。

除了被激活釋放細胞受體來對抗外敵，NK細胞還可以通過釋放穿孔素和顆粒酶或通過死亡受體直接殺死癌細胞；同時還可以通過分泌細胞因子和趨化因子，調節先天性和獲得性免疫細胞間接殺死病變細胞；另外，NK細胞還能夠與腫瘤細胞表面的抗體相結合，發揮細胞毒性作用殺死靶細胞。

這些都是NK細胞抗癌的作用機制，由於NK細胞抗癌的廣譜性，近年來關於NK細胞用於治療各種癌症的研究也越來越多。

在最新的研究中，NK細胞療法已經被廣泛應用於各種癌症治療，包括：血液系統腫瘤、神經母細胞瘤、卵巢腫瘤、橫紋肌肉瘤、乳腺癌、胃癌等。並在這些研究中取得不錯治療效果。

△ 目前正在進行的NK細胞臨床試驗

在開展的多項臨床試驗中，NK細胞療法療效顯著。

△ NK細胞療法療效顯著

2008年，美國拉什大學醫學中心的研究人員將外源擴增的NK異體細胞注入到黑色素瘤患者體內，結果發現，注入注入NK細胞後，該患者左上頸部腫瘤的體積明顯降低（從3.15 cm×2.54 cm減小至2.46 cm× 1.76 cm）。同時，該研究也為外源擴增的NK異體細胞是否可以大規模應用於治療黑色素瘤提供了一定的理論依據。

2013年，另一項實驗在對3625名癌症患者長達11年的隨訪中，確定了NK細胞的活性越好和更好的癌症治療效果以及更低的癌症復發風險相關。不論是在胃癌、神經母細胞瘤還是結直腸癌患者群體中，都有相同觀察結果。

△ NK細胞活性與腫瘤的發生率明顯相關：NK細胞活性越低，腫瘤的發生率越高

隨著NK細胞功能的不斷深入研究，為治療癌症提供了一個新的契機，但通過體外恢復或重建NK細胞的數量、活性等技術依然達不到特別理想的程度。

CAR-NK讓抗癌更精準

我們知道，CAR-T是免疫療法中抗癌最具實力的代表，而當前並沒有一種通用的CAR-T細胞療法，所有患者都需要定製他們自己細胞，而NK細胞則提供了一種“現成”免疫療法的可能。

於是，運用新的生物細胞技術，如同給T細胞裝上一個特異性識別腫瘤的“導彈頭”CAR一樣，他們同樣給NK細胞也配套上，CAR-NK的誕生可以更精準找到腫瘤細胞。

甚至有實驗證明，與CAR-T相比，CAR-NK的構造要更加成熟，不僅加強了NK細胞活性，還能有效降低NK細胞受到的抑制。同時，它的毒副作用更小，抗腫瘤效果更好，幾乎不存在細胞因子風暴！

2018年，美國加州大學聖地亞哥分校的研究人員做了一項實驗，證明了CAR-NK與CAR-T相比，抗腫瘤效果更好，且幾乎不存在炎症因子風暴。

△ 左圖：CD-107a的水平則代表了抗腫瘤效果的強弱；右圖：IFN-gamma，TNF-alpha和IL-6的表達水平代表了炎症因子風暴的強弱

CAR-NK的出現可以說是青出於藍而勝於藍，它不僅完美繼承了CAR-T細胞殺傷腫瘤的戰鬥力，且更加溫柔安全，幾乎不存在致命副作用。目前已有多項關於CAR-NK的臨床試驗，這些臨床試驗多集中於血液腫瘤以及嘗試解決CAR-T 未能解決實體瘤的研究。

NK細胞腫瘤疫苗的暢想

NK細胞有了“免疫記憶”的加持，在免疫系統整體中將擁有越來越重要的地位，成為免疫治療領域下一個亟待投入熱情的細胞類型。

而NK細胞最重要的“免疫記憶”功能甚至讓NK細胞實現“大滿貫”，將疫苗的策略嫁接在NK細胞上，則帶來更多未來臨床應用的可能，比如：NK疫苗。

2018年，英國和美國的科學家相繼發現，在局部腫瘤內注射NK細胞，通過改造NK細胞，使其帶有對腫瘤的“免疫記憶”，可以更好地激發NK細胞介導的全身免疫反應，是治療腫瘤的關鍵點，同時這種對於腫瘤的免疫監視和免疫應答，可以在體內持續很長時間。

△ NK細胞刺激cDC1募集進入腫瘤微環境，促進腫瘤免疫控制

當然，疫苗的重點和難點在於，對於不同的病原微生物，我們產生的記憶都是不同的，是特異的，有獨特的身份信息。然而，這恰恰也是NK細胞作為疫苗的光輝前景之一。

NK細胞的免疫記憶，不僅僅是對抗原的記憶，更是對病原微生物入侵後產生的微環境的記憶，這種記憶要更加的廣譜，NK細胞的這種“類疫苗”功能可以在其他疾病束手無策之時前來救場，未來將有更多的應用價值。

04

抵禦病毒：流感、艾滋、乙肝、丙肝，甚至新冠

NK細胞對產生免疫逃逸的病毒有效，在臨床已經證明對這類病毒如對甲型流感病毒、乙肝病毒、艾滋病毒、丙肝病毒均有效，對此次全球肆虐的新冠病毒也同樣奏效。

新型冠肺炎病毒屬於一種對免疫有干擾的病毒，在血液報告上患有新冠肺炎病毒肺炎的患者淋巴細胞下降，具有特殊病毒影響免疫的特點。所以它能引發大規模感染和傳播，病情加重具有一定危重症病例。

NK細胞會殺死被感染的細胞，避免這些細胞成為病毒培養基地，阻止更多病毒的複製產生。

△ 正在殺傷病毒的NK細胞

作為先天性全能型免疫細胞，NK細胞是如何抵禦病毒入侵的呢？

首先，NK細胞會發揮間接的免疫介導作用，與機體其他多種免疫細胞相互作用，調節機體的免疫狀態和免疫功能，增強免疫系統對病毒免疫反應產生。

其次，NK細胞是人體抵抗癌細胞和病毒感染的第一道防線，可非特異性直接殺傷腫瘤細胞，這種天然殺傷活性既不需要抗原識別等一系列免疫反應介導就可以發揮作用，也不需要抗體參與，且無MHC限制（特殊病毒抵抗免疫系統的一種常見手段）。

那些免疫力強而成功躲過新冠病毒的人，正是因為體內這種抵禦病毒的免疫細胞發揮功效的能力強而免遭一難，它的數量和活力決定了發揮功效的強弱。這也是為何同是健康人，有些人易感染而。

05

抗衰老：清除“殭屍細胞”，延長壽命20%-30%

我們都知道，人的衰老是由於構成人體基本單位的細胞衰老造成的，隨著年齡增長，那些停止生長的細胞在體內不斷積累，形成毫無用處的“殭屍細胞”，久而久之會引起衰老相關疾病，如老年退行性疾病、心血管疾病、惡性腫瘤、組織/器官纖維化、糖尿病、骨質疏鬆症、自身免疫性疾病等等。這些疾病都具有非常高的發病率及死亡率，是人類死亡的重要因素。

衰老是體內“殭屍細胞”堆積的結果，作為先天性免疫細胞的核心細胞，NK細胞正是清除衰老細胞的絕對主力軍。

2016年2月4日《自然》雜誌刊登了一篇美國梅奧診所分子生物學家Baker的最新成果：以NK細胞為主的免疫細胞清除衰老細胞可使動物壽命延長20%-30%。

△ 相關研究結果在線發表在《Nature》期刊上

這些結果還證實，清除這些殭屍細胞會延遲腫瘤形成、保持組織和器官功能，甚至是延長健康壽命的一個有吸引力的方法，且無明顯副作用。

相關閱讀：最前沿丨《Nature》：清除體內“殭屍細胞”，壽命延長30%！

NK細胞“殺敵”迅速，可在5分鐘內將衰老細胞、癌細胞、細菌侵染細胞、病毒侵染細胞殲滅，同時可以活化吞噬細胞，增加它對衰老細胞的清理能力，高效密集地保衛我們的身體不受侵害，從而達到延緩衰老、保持年輕態的目的。

另外，還有研究顯示，與健康人相比，癌症患者體內的NK細胞活性通常有明顯的降低，因此，有效增加NK細胞數量，提高細胞活性被認為是可以直接提升癌症患者免疫力的重要因素。

△《Aging》上一篇論文指出NK細胞與衰老的關係

論文指出，隨著年齡增加，特異性免疫中發揮細胞免疫功能的T細胞不管是在數量上，還是功能上均發生不同程度的降低；而NK細胞尤其在維持老年人健康上，保持抗感染和抗腫瘤功能中發揮著不可替代的作用。

隨著科學界對NK細胞更深入的研究，NK細胞的應用範圍也越來越廣泛。在日本，NK細胞回輸作為腫瘤治療和抗衰保健的有效手段已經常態化；在美國，有關NK細胞的研究如火如荼；在國內，NK細胞也已走上臨床研究之路。儘管NK細胞被賦予了更多期望，在抗腫瘤領域展現出非凡前景，但仍然也存在一些問題和挑戰，相信隨著科學不斷髮展，NK細胞未來必將在防癌抗癌等領域得到更廣泛的應用。

https://doi.org/10.18632/aging.100894

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關鍵字: 腫瘤 食道癌 殺傷