來源：中國醫學論壇報今日循環（ID：CMTxunhuan）
近年來，世界範圍內惡性腫瘤的發病率不斷攀升，腫瘤患者治療過程中的心血管損傷越來越成為業內關注的熱點話題。
36歲的腫瘤患者
北京友誼醫院心內科曾收入一位女性患者，36歲，大學教師；主因無痛性頸部淋巴結腫大9個月住我院血液科，確診為霍奇金淋巴瘤。
患者既往體健，否認高血壓、糖尿病史，否認慢性心、肝、肺、腎等疾病史。
入院後給予標準的ABVD化療方案治療，包括表柔比星、博來黴素、長春新鹼、達卡巴嗪。
治療過程中監測血常規，ECG、胸片及肝、腎功能。患者標準療程、標準劑量的化療歷時近7個月結束, 無不適症狀。
化療結束後1個月，患者出現喘憋、不能平臥、浮腫等症狀，呈進行性加重的趨勢，住心內科治療。
入院後ECG（圖1）和胸片（圖2）複查較前有明顯變化；超聲心動圖示：左房4.52cm；左室舒張末內徑 6.17cm；EF40%。左心增大，左室射血分數減低，左室整體室壁運動減弱。
結合病史、經系列心臟檢查，排除其他原因，考慮為化療藥物相關的心肌損傷。
患者入住心內科後病情進行性加重，給予常規抗心衰治療以及幾乎一切可應用的措施及藥物，患者喘憋及低血壓無法控制，呈現頑固性心衰表現，最終治療無效去世。
回顧患者的疾病過程，從發現淋巴瘤到去世歷經19個月，其中正規化療7個月，淋巴瘤病情已達緩解；卻因頑固性心衰去世，從出現心衰症狀到去世共2.5個月。
由此可見，腫瘤治療過程中的心血管併發症常常左右著腫瘤患者治療的轉歸，是值得深入探討的臨床問題。
圖1 a 化療前，首次心電圖
圖1 b出現喘憋症狀後，心內科住院首次心電圖I°AVB，T波改變，R波降低
圖1 c 心內科住院期間，病情進展，心電圖演變，II°AVB
圖2 a 化療前首次胸片；圖2 b 喘憋後心內科住院期間，複查胸片
《美國2019年癌症治療與生存統計報告》顯示[1]，目前美國已有約1690萬惡性腫瘤倖存者；而倖存者面臨著腫瘤治療相關心血管併發症的問題。
研究發現，抗腫瘤藥物及放射治療使腫瘤倖存者出現心血管併發症的風險顯著提高，如冠心病（5.3%，95% CI 4.4-6.1%）、心律失常（1.3%，95% CI 0.9-1.7%）、心臟瓣膜病（1.5%，95% CI 1.0-2.0%），以及心力衰竭（4.8%，95% CI 4.1-5.6%）的發生風險明顯升高[2]。
同時，心血管疾病已經成為腫瘤患者重要的死亡原因；一項女性乳腺癌的研究[3]入選63,566例患者，治療中位數9年發現，心血管疾病是首要死亡原因（15.9%，95%CI 15.6-16.2），而癌症本身是第二位的死亡原因（15.1%, 95%CI 14.8-15.4）。
由此可見，
腫瘤患者的心血管併發症是迫切需要解決的問題，需要心臟病學和腫瘤學之間的合作。近年來出現了相對新興的學科領域，腫瘤心臟病學；概括來講，涉及的範疇包括：腫瘤患者的心血管併發症，心血管疾病患者的腫瘤治療，以及腫瘤患者的心血管疾病治療。
惡性腫瘤治療中常見的心臟損害
惡性腫瘤治療的主要措施包括手術治療、化學治療、放射治療、靶向治療和免疫治療等等；腫瘤治療破壞和殺死腫瘤細胞的同時，也會造成心臟細胞損害。
2016ECS癌症治療與心血管毒性的意見書[4]指出，腫瘤治療相關心血管併發症共分九大類：心肌損傷和心力衰竭、冠狀動脈疾病、瓣膜病、心律失常（特別是QT間期延長）、高血壓、血栓栓塞性疾病、外周血管病和卒中。
心肌損傷和心力衰竭是最常見、最嚴重的心血管併發症，發生的時間及嚴重程度差異較大。
根據美國標準的定義[5]，腫瘤治療相關左心功能損害是指與基線或抗腫瘤治療前相比，左心室功能顯著下降；左室射血分數（LVEF）下降超過10%且低於53%；超聲心動圖斑點追蹤檢查可顯示早期心功能改變，表現為整體縱向應變（GLS）達到-19%。
抗腫瘤藥物引起的左心功能損傷可分成2型（見表1）[5,6]。
I型損傷主要見於蒽環類藥物；可引起心肌細胞超微結構改變，如空泡化、肌纖維排列紊亂、壞死。I型損傷常呈進展性，不可逆，可導致難治性心力衰竭甚至死亡；損傷的發生常與藥物的累積劑量有關，如多柔比星累積劑量400mg/m2時，損傷發生率為3-5%，累積劑量達700mg/m2時，發生率為18-48%[4]。
II型損傷一般不出現明顯的心肌超微結構異常，2-4月內心功能恢復到基線的可能性較大。
表1 抗腫瘤藥物心功能損害分類和特徵
腫瘤相關心功能損害的監測手段[6]包括：超聲心動圖、心臟磁共振檢查（CMR）、放射性核素顯影（MUGA）以及血清生物學標誌物檢測。
常規M型和二維超聲心動圖是監測和評估常用的影像學方法，斑點追蹤成像技術通過測量不同的形變參數（如收縮期應變峰值、峰值速率），評估心肌形變、整體和局部運動功能；整體縱向應變（GLS）是早期識別亞臨床左室功能損害的最佳參數；GLS比基線水平下降＞15％考慮發生了心肌損傷[7]。
CMR能夠準確反映心功能狀態，提供更多心肌組織方面的信息；造影劑增強的CMR在識別病因及心臟微小結構病變方面更具獨特的優勢。
MUGA測量LVEF具有較高的準確性，但存在放射性暴露，通常作為補充檢查手段。生物學標誌物是早期識別、監測心臟毒性作用的有效指標：如BNP和NT-ProBNP、肌鈣蛋白Tni等，指標升高是心肌損害發生、發展的標誌。
資料顯示，抗腫瘤治療可導致冠脈病變（包括冠脈痙攣）、發生心絞痛甚至心肌梗死。
曾有研究觀察了452例女性乳腺癌患者[8]，均使用卡培他濱（氟嘧啶衍生物）治療；其中22例（4.9%）患者出現心肌缺血癥狀，表現為胸痛、呼吸困難或心悸；11例患者（2.4%）出現心電圖改變，表現為心房顫動、ST段壓低，T波異常；2例患者（0.4%）患者發生心肌梗死。
前瞻性研究中，抗腫瘤藥物導致心肌缺血的發病率約為10-18%[9]，包括24小時動態心電圖發現的無症狀性心肌缺血。
氟嘧啶（FP）及其衍生物是致心肌缺血最常見的藥物，而縱隔或左胸放療顯著增加冠脈病變、心肌缺血的發生幾率[10]。心肌缺血發生的機制尚不完全明確，可能涉及血管內皮毒性作用，血液高凝狀態或肥大細胞介導的超敏反應等等。
腫瘤相關的心肌缺血臨床症狀往往表現為非典型症狀或靜息性心絞痛。
腫瘤治療可誘發各種類型的心律失常，竇性心動過緩、房室傳導阻滯、心房顫動和室性心動過速最常見[10]。
心律失常分為原發性和繼發性兩大類；前者是由於化療藥物作用於某些離子通路，直接導致心律失常；後者主要繼發於藥物導致的心肌病變、心功能不全、高血壓等因素。
原發性與繼發性心律失常有時難以界定，但是繼發性心律失常更常見，其中QT間期延長值得關注，常繼發於治療後左室功能障礙、心肌缺血、電解質紊亂和代謝異常等因素，繼而出現各種類型室性心律失常，甚至室性心動過速和心室顫動[12]。
放射性治療能夠誘導炎症反應，激活促成纖維因子；導致血管內皮和微血管損傷，誘導氧化應激反應，出現各種類型的心血管損傷。放療急性損傷主要由放射損傷和即刻的炎症反應導致；放療慢性損傷往往不可逆，可能影響多個心臟結構，包括冠狀動脈、心肌、心包、瓣膜和心臟傳導系統[13]；冠脈損傷最為常見和明顯，特別是左側胸部放療尤甚[10]。
蒽環類藥物治療的心臟損害
蒽環類藥物是臨床上應用最廣泛的一類抗腫瘤藥物，是治療血液腫瘤和實體腫瘤的基石；是文獻報道中心臟損害最常見的藥物，代表藥物有多柔比星等。
概括來講，蒽環類藥物引起的心臟毒性可分成3類，急性反應：給藥後的幾小時或幾天內出現；常表現為心電活動傳導紊亂和心律失常，極少數表現為心包炎和急性左心衰竭。
慢性反應：化療1年內出現，表現為左心功能障礙，最終出現心力衰竭。遲發性反應：化療後數年出現，表現心功能不全、心力衰竭、心肌病、心律失常等[14]。
一項回顧性研究入選了630例乳腺癌和肺癌的患者[15]，多柔比星化療後發現，累積劑量達到550mg/m2時，心力衰竭的發生率為26%；其中年齡是重要的危險因素，>65歲的人群中，心力衰竭的發生風險更高（HR 2.25， 95%CI 1.04-4.86）。
蒽環類藥物心血管損傷的確切機制尚不完全清楚，可能涉及多因素的環節。
目前廣泛接受的觀點是藥物作用使得活性氧（ROS）生成增加，氧化應激反應增強，導致DNA損傷和線粒體功能不全；此過程中鐵離子與藥物形成複合物發揮著重要作用[16]。
近來研究發現，拓撲異構酶2（topoisomerase 2，Top2）是蒽環類藥物介導心血管毒性的重要調節因子；動物研究顯示[17]，心肌細胞Top2β敲除可保護小鼠免受多柔比星誘導的線粒體功能損傷及心血管毒性反應。
病理學方面，光鏡下蒽環類藥物治療後出現心肌水腫，心肌細胞消失，間質纖維化及細胞器改變；電鏡下可見心肌纖維溶解，纖維束廣泛缺失，線粒體裂解及心肌細胞內空泡形成等改變 [18]。
屍檢資料證實[19]，蒽環類藥物治療的腫瘤患者，心肌組織出現肌溶解（60%）；灶性心肌壞死（19%），瀰漫性或灶性心肌纖維化（62% 和23%）等改變。
惡性腫瘤治療中心血管風險的管理
確定腫瘤治療方案前，應考慮到可能出現的心血管損害；對患者進行基線心血管風險評估，識別危險因素及高危患者（見表2）[4]。
對於高危患者，應當妥善修訂腫瘤治療方案，包括藥物種類、給藥方式和療程時間等等，儘可能避免腫瘤治療衍生的心血管損害。其次，需加強藥物心臟毒性的監測，如定期檢查超聲心動圖，測定血清生物標誌物的水平等。此外，有些患者需起始相應藥物干預治療。
表2 危險因素評估
根據ESC腫瘤治療意見書[4]推薦，腫瘤治療相關心功能損害，如果僅有縱向應變（GLS）下降，目前尚無證據支持給予特殊心臟保護的干預。
而對於明確的化療相關心力衰竭的患者，需按照現行心衰指南的推薦，給予優化藥物治療，如ACEI、β受體阻滯劑等；同時與腫瘤專家討論調整化療方案，包括使用心臟毒性小的藥物（如脂質體劑型），或保護性藥物（如右丙亞胺）。
右丙亞胺可以有效地預防蒽環類藥物所致心臟毒性，目前已經被歐美指南推薦。右丙亞胺的保護機制源於它與遊離鐵離子螯合，還可以從Fe3+-蒽環類螯合物中奪取Fe3+，從而抑制螯合物促進產生自由基，進而造成心臟毒性。
此外，研究顯示右丙亞胺本身具有清除自由基和抗氧化的作用。需要注意的是，右丙亞胺能夠預防蒽環類藥物心臟毒性，而本身不能治療蒽環類藥物導致的心肌損傷和心力衰竭。
綜上所述，惡性腫瘤發病率不斷攀升，腫瘤倖存者已構成一個龐大的人群；腫瘤治療對心血管系統的影響，已經成為左右腫瘤倖存者臨床結局的重要因素。
如何減少腫瘤治療相關的心血管損害迫在眉睫：首要關注的環節是基線心臟狀態評估和腫瘤治療方案風險評估，由此制定合理的腫瘤治療方案， 同時治療中及治療後及時監測與管理，以期最大化減輕腫瘤患者心血管併發症的危害。
參考文獻：
1. Miller KD, Nogueira L, Mariotto AB, Rowland JH, Yabroff KR, Alfano CM, Jemal A1, Kramer JL, Siegel RL. Cancer treatment and survivorship statistics, 2019.
CA Cancer J Clin. 2019 Jun 11. doi: 10.3322/caac.21565.
2. Armstrong GT, Oeffinger KC, Chen Y, Kawashima T, Yasui Y, Leisenring W, Stovall M, Chow EJ, Sklar CA, Mulrooney DA, Mertens AC, Border W, Durand JB, Robison LL, Meacham LR. Modifiable risk factors and major cardiac events among adult survivors of childhood cancer. J Clin Oncol. 2013;31(29):3673-80.
3. Patnaik JL, Byers T, DiGuiseppi C, Dabelea D, Denberg TD. Cardiovascular disease competes with breast cancer as the leading cause of death for older females diagnosed with breast cancer: a retrospective cohort study.
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