导读
研究发现，CQ/HCQ与二甲双胍联合使用有可能会带来致死风险。
来源：医脉通内分泌科
羟氯喹（HCQ）和氯喹（CQ）通常用于疟疾和自身免疫性疾病的治疗。近期，美国FDA已批准将这两种药物用于新冠肺炎患者的治疗。不过令人出乎意料的是，一项动物研究发现，CQ/HCQ与二甲双胍联合使用有可能会带来致死风险。
美国总统亲自“带货”，氯喹是什么？
氯喹是一种上市多年的抗疟疾药物，同时也是一种广泛应用于自身免疫性疾病的药物，兼具广谱的抗病毒作用。尽管氯喹在高剂量使用时可能具有毒性，但其普遍被认为是安全的，并且在中度剂量下耐受性良好。
美国总统特朗普曾不止一次通过推特或在疫情简报中公开“带货”氯喹，美国当地时间3月29日，FDA也紧急批准医院使用氯喹/羟氯喹治疗新冠肺炎病人。氯喹是否是抗COVID-19治疗的特效药？目前为止还没有令人信服的研究结果出炉。相反，美国亚利桑那州出现一例氯喹相关死亡案例，提醒人们对于药物不良反应的关注。
最近，一篇约翰霍普金斯大学的科研人员上传于bioRv网站的一项预印本研究结果显示，在小鼠研究中，CQ/HCQ联合二甲双胍或导致死亡率大幅增加。
氯喹和二甲双胍“八竿子打不着”，为什么要做这样的试验？
实际上这项研究是在新冠病毒爆发之前进行的，最初和“新冠”确实没什么关系。
基于之前的发现——二甲双胍和CQ/HCQ均能够抑制人体胰腺异种移植体在无胸腺裸鼠（athymic nude mice）中的生长，科研人员进行本项研究的本意在于评估二甲双胍（抑制线粒体复合物I）和CQ（抑制自噬）抗癌联合使用是否能够发挥协同作用。
试验是如何进行的？
科研人员给予免疫功能低下的肿瘤小鼠/非肿瘤小鼠，分别每日腹腔注射生理盐水（100ul），氯喹（60mg/kg），羟氯喹（60mg/kg）和/或二甲双胍（250mg/kg），持续4周。在上述剂量和给药频率下，在联合治疗组小鼠中给予CQ和二甲双胍的联合治疗。在另外一项研究中，于免疫功能低下和免疫功能良好的小鼠每天给予上述剂量的HCQ和二甲双胍联合治疗，持续38天。通过心脏穿刺抽取血液进行化学和血液学检查，采集器官和组织，进行透射电镜检查。
出乎意料，两药联合导致小鼠高致死率
不过出乎意料的是，与二甲双胍或CQ单药治疗相比，发现接受二者联合治疗的肿瘤/非肿瘤小鼠组致死率高达40%（图1A），为了确定HCQ与二甲双胍合用是否有类似的致死率，科研人员在无肿瘤裸鼠中测试了二甲双胍+HCQ的组合，结果显示致死率为40%（图1B）。
是否是因为裸鼠的免疫功能低下对这种药物组合特别敏感而导致这样的结果？为了探寻这个问题的答案，科研人员在免疫功能正常的C57BL/6小鼠中使用了二甲双胍联合HCQ的组合，致死率为30%。
图1 研究结果
科研人员提到：“在未伴有肿瘤的小鼠中，同样发现了这种药物组合的有害作用，也就是说药物组合带来的危害与肿瘤无关。虽然这种在小鼠中观察到的致死性不一定转化到人体中，但是希望引起人们对于HCQ/CQ与二甲双胍之间潜在药物关系的重视。”
探索药物组合的毒性基础
随后，科研人员试图在小鼠尸检研究中确定二甲双胍与HCQ联合的毒性基础，发现不同组间的小鼠体重没有显著差异（表1）；此外，虽然各组间的器官重量没有差异，但通过透射电镜观察到接受二甲双胍+HCQ联合治疗的无胸腺裸鼠心脏、肝脏和肾脏中的自噬体数量增加（图2）；虽然各组之间的血液学检测结果没有显著差异，但与对照组相比，所有治疗组的乳酸脱氢酶（LDH）和肌酸激酶（CK）水平均有所升高。不过，有关两者联合导致小鼠死亡率升高的原因，目前科研人员还没有给出明确的研究结论。
表1 不同研究小组的小鼠临床化学参数
图2 自噬体数量增加
讨论与小结
2020年3月16日-21日，一些涉及HCQ联合阿奇霉素治疗新冠肺炎的非随机研究声称CQ/HCQ可以作为抗COVID-19治疗的方法，并且通过媒体的宣传效应被放大，FDA也于近期紧急批准在医院环境中，CQ/HCQ可用于新冠肺炎的治疗，许多患者开始使用这种药物。但此类药物的不良反应同样需要被关注，例如在风湿性疾病治疗剂量下，CQ/HCQ可导致低血糖、心肌病和视网膜病变的发生，而尼日利亚曾出现因使用CQ导致中毒病例，美国亚利桑那州出现一例相关死亡案例。
来自约翰霍普金斯大学的科研人员在bioRv网站上传的这篇研究，发现作为潜在抗癌药物的CQ/HCQ和二甲双胍联用可以导致30%-40%的试验小鼠死亡，也就是说两类药物联合使用或带来潜在的致命毒性，并且此项试验中小鼠的用药剂量与经异速生长标度的人类剂量相似，此外也有研究指出CQ和二甲双胍的组合可以导致大鼠心脏骤停后的中枢神经系统神经元损伤。
考虑到二甲双胍广泛用于2型糖尿病的一线治疗，而中国的新冠肺炎患者以合并多种基础疾病老年群体居多，大大增加了两类药物同时使用的可能。虽然本项于小鼠体内进行的观察性研究结果不一定适用于人类，但希望引起医护人员对药物不良反应的重视。
[1]https://www.diabetes.co.uk/news/2020/apr/two-potential-covid-19-treatments-are-deadly-combined-with-metformin.html
[2]N.V Rajeshkumar, Shinichi Yabuuchi, Shweta G. Pai,et al. Fatal toxicity of chloroquine or hydroxychloroquine with metformin in mice[J].bioRxiv preprint doi:https://doi.org/10.1101/2020.03.31.018556
责编 苏暄
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