瘋牛病病牛
關於上世紀80-90年代在英國流行的瘋牛病，大家應該不會陌生。瘋牛病最早是在1986年在英國發現的。為了遏制瘋牛病，英國屠宰了超過4百萬頭牛，而177人因為吃了病牛肉而患上變異型克-雅二氏病，大腦海綿化失去功能，最終不幸離世。
一般認為，瘋牛病是摺疊發生錯誤的朊蛋白導致的。
錯誤摺疊的朊蛋白會變成朊毒體，朊毒體具有傳染性。
朊蛋白(PRNP)是大腦中的重要蛋白質，它對記憶有重要作用。但是，如果朊蛋白髮生摺疊錯誤，那就會變成甲醛、紫外線、煮沸均無可奈何，且具有傳染性的致命殺手朊毒體。從20世紀70年代開始，英國養牛業有給牛隻餵食用牛羊骨肉粉製成的飼料的習慣，從而引起瘋牛病爆炸式的傳播。
用於給牲畜增加氨基酸攝入的肉骨粉主要用牛羊等家畜的骨頭和皮毛製作，目前大部分國家不準將其用於飼養反芻動物。圖片來源：wikipedia
美國生化學家史坦利·布魯希納（Stanley B. Prusiner）因為發現了朊毒體和英國瘋牛病傳播之間的關係而獲得了1997年的諾貝爾醫學獎。但是有一個問題始終沒有得到解答：什麼導致了牛體內出現了錯誤摺疊的朊蛋白呢？
一位農民在瘋牛病爆發的當口提出了自己的一套理論，並且在20年裡自費做了大量研究。他對第一個錯誤摺疊的朊蛋白的解釋在英國境內外引起了巨大的反響，以至於英國政府和歐盟委員會不得不他的理論進行了嚴肅的探討，其中的關於錳元素的假說得到了認可。
今天，我們就來回顧這個單槍匹馬挑戰權威的英國農民的故事。
1982年，英國通過了一項法令，該法令要求農戶必須為牛隻使用一種名叫 Phosmet 的有機磷殺蟲劑，用於驅趕牛蠅（Hypoderma lineatum）。由於牛蠅在幼蟲時期喜歡在牛脊柱椎管附近的脂肪裡做窩，英國政府要求把 Phosmet 打到牛頸部的脊柱裡。
這個殺蟲劑原本是納粹在二戰時期研發的一種化學武器，但是在戰後卻被英國帝國化學工業集團（ICI）後來拆分出來的製造商捷利康（Zeneca）當成了農藥售賣。
1984年的一天，Phosmet 和瘋牛病產生了交集。
Mark Purdey
那天，英國農業、漁業和糧食部（MAFF）的一位官員來到英國薩默塞特郡的農民 Mark Purdey 的農場，要求他用 Phosmet 殺蟲劑對牛隻進行處理。
Purdey 卻拒絕服從這項法令。因為他的不服從，1984年英國農業、漁業和糧食部把他告上了英國最高法院。不過最高法院最終判決，Phosmet 並不是疫苗也非血清，不能當作療法來強制推行，因此 Mark Purdey 不必為自己的牛隻使用 Phosmet。
這項裁決在英國引起了軒然大波，BBC、《衛報》等媒體紛紛對 Purdey 進行了採訪，他在英國成了家喻戶曉的人物。
接下來的幾年，英國出現了越來越多的瘋牛病病例。英國政府採納了布魯希納的朊蛋白研究結果，並在1988年禁止用反芻動物的蛋白餵養反芻動物，也就是把肉骨粉禁了。在一系列措施出臺後，英國的瘋牛病病牛數量從1992年的36682頭下降至2002年的1044頭。
英國瘋牛病數量的變化，英國政府在1988年禁止用反芻動物的蛋白餵養反芻動物，在1989和1995年要求屠宰場去除高危組織（如牛腦和脊髓），1996年禁止30個月以上的牛當作肉牛。 圖片來源：（DOI）10.1136/bmj.322.7290.841
但是 Purdey 卻不相信政府的說辭，他不認為瘋牛病僅靠肉骨粉就能解釋。他開始從大英圖書館借閱學術論文自學化學和生物學。他想要搞清楚，以 Phosmet 為代表的有機磷農藥是否和瘋牛病有關。
有機磷化合物中有不少物質是受到管制的大規模殺傷性生化武器，比如塔崩、梭曼、沙林、VX。而毒性更弱的溴酚磷酯、敵敵畏等有機磷農藥在全世界許多國家都曾被用於牛隻寄生蟲的控制。
有機磷農藥也曾被用於去除兒童頭上的頭蝨，狗項圈裡有時也含有有機磷農藥用於驅蟲。
但是後來，研究者發現有機磷化合物可能會導致波斯灣戰爭症候群（Gulf War Syndrome）——參與了波斯灣戰爭的老兵由於暴露在有機磷神經毒氣中而出現了認知衰退等症狀。某些有機磷農藥會導致名為有機磷中毒後遲發性周圍神經病(OPIDP)的感覺運動神經元軸突病變。因此人們對有機磷農藥的態度開始變得謹慎起來。
波斯灣戰爭中的美軍 圖片來源：wikimedia
Purdey 發現，Phosmet 含有鄰苯二甲酰亞胺，這個成分和沙利度胺，也就是臭名昭著的反應停的主要成分很像。反應停在20世紀60年代是一種防孕吐藥，造成了大量出生缺陷的嬰兒。
反應停導致的嬰兒腳趾畸形 圖片來源：otisarchives3
他還蒐集了一些相關性的證據。比如，英國在通過了 Phosmet 法令後開始出現瘋牛病病例；與英國隔海相望的法國的布列塔尼地區也強制使用 phosmet，而法國最早的28例瘋牛病也是在那裡出現的。
Purdey 還從一篇於1971年發表在 Nature 上的論文中發現了有機磷農藥致病的可能分子原理。在這項研究中， I. H. Pattison 和同事發現銅螯合劑 cuprizone 會導致動物出現海綿狀腦病(SE)，不過這種病沒有傳染性。
被朊毒體感染的腦組織產生了海綿狀空洞 圖片來源：wikipedia
2000年，Purdey 還發現，斯洛伐克上塔特拉山的一家鐵錳化工廠附近有集中的克-雅氏病病例，美國科羅拉多州等錳含量高的地區也有類似的情況。克-雅氏病類似瘋牛病，是一種傳染人的海綿狀腦病。Purdey 想到，除了有機磷農藥，瘋牛病會不會還和錳有關呢？
Purdey 的唐吉柯德式的私人研究看起來像是民科，不過卻引起了劍橋大學化學家 David Brown 的興趣。
Brown 發現，錳會替代大腦朊蛋白中的銅元素，把正常朊蛋白變成無法被蛋白酶分解的朊蛋白異形體，也就是朊毒體。他還發現，和瘋牛病有關的朊蛋白可以和飼料中的錳結合，成為致病性的朊毒體，而克-雅氏病患者大腦中的錳含量是正常人的10倍。
這些發現後來也成了 Brown 的代表性研究，而因為這些研究，2004年 Brown 進入了英國政府委任的瘋牛病調查組織——英國海綿狀腦病諮詢委員會（SEAC）。
在 Brown 的研究的啟發下，Purdey 愈發確信瘋牛病並不只有肉骨粉飼料這麼簡單。他也繼續著他的研究，並且發表了一些論文。
雖然他的論文發表在名不見經傳的小期刊上，沒有得到主流科學界的重視，但他的堅毅卻博得了一些政界和文化界人士的好感。
2001年BBC對 Mark Purdey 的報道
英國桂冠詩人泰德·休斯 (Ted Hughes) 、前國防大臣 Lord King of Bridgwater皆把他視為不具權威的英雄。Lord King 甚至稱讚 Purdey 的研究是“經典的科學探究。”Lord King 在1993年4月提醒英國農業、漁業和糧食部注意 Purdey 做的調查。在2001年3月BBC的報道後，威爾士親王查爾斯接見了 Purdey。
另一方面，由於 Purdey 的反有機磷運動，民間對有機磷農藥的質疑聲也越來越大。1993年，Phosmet 法令被廢止。後來捷利康把 Phosmet 的相關專利賣給了美國亞利桑那州的一個名不見經傳的公司 Gowans。
而為了回應大眾的質疑，英國非政府機構醫學研究委員會（the Medical Research Council）在1995年測試了 Purdey 提出的有機磷農藥理論。不過，實驗結果並不支持他的假說。
與此同時，英國政府也開始著手調查第一頭病牛究竟是怎麼染上瘋牛病的。這個問題和 Purdey 一直以來的訴求不謀而合。
在1998-2000年間，英國政府委任英國法官範理申勳爵（Lord Phillips of Worth Matravers）主持了瘋牛病成因調查 The BSE Inquiry，調查委員會由6名專家組成，領頭的是劍橋大學的神經學家 Gabriel Horn。
該調查採納了 Purdey 蒐集的一些證據，但並沒有完全採信他的理論。該調查指出，有機磷農藥可使動物更易感染瘋牛病，但並非瘋牛病的起源。但關於瘋牛病的起源，他們的結論是，第一頭病牛是在吃了患有羊搔癢症（一種類似於瘋牛病的羊傳染性海綿狀腦病）的羊肉飼料後患上的瘋牛病。
患有羊瘙癢症的羊，羊瘙癢症是一種傳染性的海綿狀腦病。圖片來源：University of Edinburgh
不過，後來英國政府自己的研究卻推翻了這個結論。實際上，英國政府曾經做了一個10年的實驗，實驗內容就是用被羊搔癢症汙染的肉骨粉飼養牛隻，看看是否會出現瘋牛病。奇怪的是，這個實驗裡並沒有任何瘋牛病病例。
因為歐盟也是瘋牛病的受害者，1998年1月，歐盟組建了委員會 the Scientific Steering Committee (SSC)，專門調查研究有機磷農藥以及錳的過量是否和瘋牛病有關。
關於有機磷農藥是否是瘋牛病的致病源，該委員會的結論是否定的。
1997年2月，歐洲議會議長和英國 The BSE Inquiry 委員會會談。圖片來源：the European Parliament
歐盟在2001年發佈的一項報告（OPINION ON: HYPOTHESES ON THE ORIGIN AND TRANSMISSION OF BSE）指出，Purdey 無法解釋，在有很長的有機磷農藥使用歷史的日本，為何瘋牛病直到2001年才出現。
Purdey 也無法解釋，在英國之外，為什麼那些同樣用有機磷農藥給羊除蟲的國家卻沒有發現羊搔癢症。簡而言之，該委員會認為，Purdey 的理論並不滿足病理學中的重要準則——科赫法則，即有病的地方有病原體，但健康的地方沒有病原體，因此不予採信。
但是該委員會同時承認，Purdey 對錳和朊蛋白異常摺疊的生化過程的理論有一定可信度，飲食中礦物質的不平衡有可能讓動物更容易患上瘋牛病。
時至今日，瘋牛病的病因依然不明。
圖片來源：www.fda.gov/vaccines-blood-biologics/safety-availability-biologics/bovine-spongiform-encephalopathy-bse-questions-and-answers
美國食品藥品監督管理局（FDA）在官網上介紹，強有力的證據表明，用來自病牛或其他動物的肉骨粉製作的飼料加重了瘋牛病的傳播，但是瘋牛病的病原體是未知的。世界衛生組織（WHO）對瘋牛病的說明也是類似的：瘋牛病病原體的本質尚有爭議。
2006年，Purdey 死於腦腫瘤。他一生的戰鬥是孤獨的，併為此付出了沉痛的代價。在大膽發聲反抗有機磷農藥後，他的房子莫名其妙地燒了，他本人也遭到了槍擊。在高等法院裡為其辯護的律師則因為汽車失控而死亡，他的獸醫也被人謀殺。
關於自己的不幸，在 BBC 的採訪中 Purdey 卻這樣回應：“社會需要極端的人，極端的人才會打破沙鍋問到底。”
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問：西遊記裡說牛魔王“吃人為生”，為什麼牛魔王沒有得瘋牛病？
答：因為人不是反芻動物。
（來源：把科學帶回家 編輯：玉米）
