2020年4月份即將結束了，4月份細胞期刊又有哪些亮點研究值得學習呢？小編對此進行了整理，與各位分享。
1.Cell：重磅！體外研究表明試驗用藥物APN01可顯著阻斷SARS-CoV-2感染
doi:10.1016/j.cell.2020.04.004
在一項新的研究中，來自加拿大、瑞典、西班牙和奧地利的研究人員發現一種試驗用藥物可有效阻斷SARS-CoV-2感染宿主所使用的細胞進入受體。這一發現有望開發出一種阻斷這種新型冠狀病毒早期感染的治療方法。相關研究結果以論文手稿的形式在線發表在Cell期刊上，論文標題為“Inhibition of SARS-CoV-2 infections in engineered human tissues using clinical-grade soluble human ACE2”。針對SARS-CoV-2及其在細胞水平上與宿主細胞相互作用的關鍵方面，以及這種病毒如何感染血管和腎臟，這項研究提供了新的見解。
論文共同通訊作者、加拿大英屬哥倫比亞大學生命科學研究所所長Josef Penninger教授說，“我們希望我們的結果對治療這種史無前例的疫情的新型藥物的開發產生影響。這項研究源於學術研究人員和公司之間的驚人合作，包括來自位於溫哥華市的STEMCELL Technologies公司的Ryan Conder博士及其在胃腸道方面的研究團隊、來自西班牙的Nuria Montserrat、來自多倫多市的Haibo Zhang博士和Art Slutsky博士，尤其是來自瑞典的Ali Mirazimi及其在傳染生物學方面的研究團隊。他們日夜不懈地工作了幾個星期，旨在更好地瞭解這種疾病的病理和提供突破性的治療選擇。”
圖片來自Cell, 2020, doi:10.1016/j.cell.2020.04.004。
Slutsky博士說，“我們的新研究提供了極其需要的直接證據表明一種稱為APN01（human recombinant soluble angiotensin-converting enzyme 2, 人重組可溶性血管緊張素轉化酶2, 簡稱hrsACE2）的藥物可作為一種抗病毒藥物用於治療COVID-19。歐洲生物技術公司Apeiron Biologics即將在臨床試驗中測試這種藥物。”
在這項新研究分析的細胞培養物中，hrsACE2將SARS-CoV-2的病毒載量抑制了1000～5000倍。在由人幹細胞培養出的人類血管和腎臟類器官中，這些研究人員證實這種病毒可以直接感染這些組織並在其中進行自我複製。這提供了有關這種疾病發展以及嚴重的COVID-19病例出現多器官衰竭和心血管損傷的重要信息。臨床級hrsACE2還減少了這些體外培養出的人體組織中的SARS-CoV-2感染。
2.Cell：重大突破！作為全球主要死亡原因的COPD疾病竟是一種肺幹細胞病
doi:10.1016/j.cell.2020.03.047
慢性阻塞性肺病（COPD）是全球主要的死亡原因。在一項新的研究中，來自美國多家研究機構的研究人員在COPD患者的肺部中發現了大量異常的肺幹細胞。他們利用肺幹細胞的單細胞克隆技術取得了他們的發現。如今，他們正在靶向這些異常的幹細胞以便開發新的療法。相關研究結果於2020年4月15日在線發表在Cell期刊上，論文標題為“Regenerative Metaplastic Clones in COPD Lung Drive Inflammation and Fibrosis”。論文通訊作者為休斯頓大學幹細胞中心主任、生物學和生物化學教授Frank McKeon以及休斯頓大學幹細胞中心研究副教授Wa Xian。
Xian說，“我們實際上發現，所有COPD患者中的三種變異肺幹細胞導致了這種疾病的所有關鍵特徵。其中的一種變異肺幹細胞會產生大量的粘蛋白，從而阻塞小氣道，而另外兩種變異肺幹細胞導致肺部纖維化和炎症，從而降低了肺部功能。這些患者有正常的肺幹細胞，但數量不多，相比而言，這三種變異肺幹細胞占主導地位，從而導致了這種疾病。”
3.Cell：揭示caspase-6是先天免疫、炎性體激活和宿主防禦的關鍵調節因子
doi:10.1016/j.cell.2020.03.040
在一項新的研究中，來自美國聖猶大兒童研究醫院的研究人員鑑定出一種神秘的酶---caspase-6---的之前未知的功能。他們發現caspase-6是先天免疫、炎性體激活和宿主防禦的關鍵調節因子。對caspase-6進行調控可能有利於治療流感等病毒性疾病和包括癌症在內的其他炎症性疾病。相關研究結果於2020年4月15日在線發表在Cell期刊上，論文標題為“Caspase-6 Is a Key Regulator of Innate Immunity, Inflammasome Activation, and Host Defense”。
Caspase是一種調節細胞程序性死亡（細胞如何自我毀滅）、炎症和其他生物功能的酶家族。人們之前認為Caspase-6是一種被稱為細胞凋亡的非炎症性細胞死亡的劊子手。Caspase-6也與阿爾茨海默病和亨廷頓病等神經系統疾病有關。然而，人們對這種酶的全部功能並不十分了解。如今，在這項新的研究中，這些研究人員首次發現了caspase-6是如何調節ZBP1-NLRP3炎性體的。
論文通訊作者、聖猶大兒童研究醫院免疫學系Thirumala-Devi Kanneganti博士說，“我們的研究促進了人們對caspase-6的基本理解，幾十年來，caspase-6一直是這個領域的一個謎。Caspase-6在先天免疫、炎症和觸發細胞廣泛凋亡（PANoptosis）中具有重要的功能。”
4.Cell：利用CRISPR-CasRx技術將神經膠質細胞轉換為神經元或有望減緩神經性疾病的症狀
doi:10.1016/j.cell.2020.03.024
日前，一項刊登在國際雜誌Cell上題為“Glia-to-Neuron Conversion by CRISPR-CasRx Alleviates Symptoms of Neurological Disease in Mice”的研究報告中，來自中科院上海生命科學研究院等機構的科學家們通過研究發現，利用CRISPR-CasRx技術將神經膠質細胞轉換為神經元細胞，或能有效減緩小鼠機體神經性疾病的症狀。
圖片來源：he.wikipedia.org
這項研究中，研究人員指出，利用體內病毒遞送的RNA靶向CRISPR-CasRx技術來下調單一RNA結合蛋白—Ptbp1（多聚嘧啶序列結合蛋白1）或能導致Muller膠質細胞高效轉化為視網膜神經節細胞（RGCs，retinal ganglion cells），從而就能減緩與RGC缺失相關的疾病症狀。
本文研究的主要結果包括：1）敲除Ptbp1或能將Muller膠質細胞轉化為成熟視網膜組織中的視網膜神經節細胞；2）轉化後的視網膜神經節細胞的中央投射或會恢復機體的視覺反應；3）在帕金森小鼠模型中揭示了具有多巴胺能特徵的神經元誘導特性；4）誘導的神經元或能減緩帕金森小鼠機體的運動功能障礙。
研究者表示，這種方法還能誘導大腦紋狀體中產生具有多巴胺能特性的神經元，同時還會減緩帕金森疾病小鼠模型機體中的運動缺陷；因此，基於CRISPR-CasRx技術所介導的Ptbp1基因敲除所引發的膠質細胞向神經元細胞的轉換或能在體內作為一種遺傳性手段來幫助治療因神經元功能缺失所引發的一系列神經性障礙。
5.Cell：中國科學家lncRNAs研究獲重大突破！lncRNAs不同的加工方式或會促進其在幹細胞中的非保守功能
doi:10.1016/j.cell.2020.03.006
日前，一項刊登在國際雜誌Cell上的研究報告中，來自中國科學院上海生化細胞所陳玲玲研究團隊通過研究發現，lncRNAs同源序列的不同處理方式會引發其在人類和小鼠胚胎幹細胞中不同的亞細胞定位，隨後會導致其在不同物種中多能性調控方面的功能差異。相關研究結果表明，保守的lncRNAs或會通過非保守的RNA處理和定位過程實現功能性的進化。
通過對人類和小鼠胚胎幹細胞中細胞質和細胞核分離RNAs的分析，研究者揭示了這些細胞中序列保守和位置保守lncRNAs的不同亞細胞定位模式，而且與小鼠相比，人類的胚胎幹細胞中有更高比例的lncRNAs會被剪接並輸出到細胞質中，這對於人類胚胎幹細胞的多能性非常重要。
FOXD3 反義轉錄子(FAST，FOXD3 antisense transcript 1)是一種位置保守的lncRNAs，但在處理和定位方面其或許並不保守，在人類胚胎幹細胞中，細胞質局部化的hFAST能與E3泛素連接酶β-TrCP上的WD40重複結構域結合，從而抑制β-連環蛋白被降解，進而就能激活維持人類胚胎幹細胞多能性的WNT信號，而mFAST在小鼠的胚胎幹細胞中具有核保留特性，其對於自我更新是必需的。
隨後，研究人員進一步發現，關鍵的加工因子肽基脯氨酰異構酶E（PPIE）或許主要負責多種物種中lncRNAs的不同加工處理方式，PPIE會在小鼠的胚胎幹細胞中高度表達，同時會抑制多種lncRNAs（包括mFAST在內）的加工和核輸出；相反，人類和小鼠胚胎幹細胞中低表達的PPIE會促進hFAST被高效剪接並輸出到細胞質中，而且hFAST能促進幹細胞的自我更新。
6.Cell綜述深度解讀！基於CRISPR治療性基因編輯領域的研究現狀及未來展望！
doi:10.1016/j.cell.2020.03.023
日前，一項刊登在國際雜誌Cell上題為“CRISPR-Based Therapeutic Genome Editing：Strategies and In Vivo Delivery by AAV Vectors”的綜述文章中，來自馬賽諸塞大學醫學院等機構的科學家們描述了以CRISPR為基礎的改善人類健康的策略，其重點是通過利用AAV載體將CRISPR療法直接導入人體，此外，研究人員還討論了目前廣泛應用基於CRISPR療法所要面臨的挑戰，並強調了持續的研究和技術革新對於推動基於CRISPR療法在人類疾病研究中的重要性。
圖片來源：Dan Wang,et al. Cell,doi:10.1016/j.cell.2020.03.023。
目前應用基於CRISPR的治療性手段能直接應用於患者體內，有望治療多種人類疾病，儘管基於CRISPR的工具箱能夠對DNA和RNA編輯及基因表達調節進行多種操作，但其藥物的運輸仍然是該療法發展的瓶頸，目前，腺相關病毒（AAV）載體是進行體內基因治療的主要載體；AAV非常安全，其能將單鏈DNA（ssDNA）載體基因組運輸到多個組織和細胞類型中，而且僅在一定劑量範圍內具有輕度的免疫原性；儘管載體基因組在宿主細胞內大部分處於遊離狀態，但通過共分化和環化來介導有絲分裂後細胞內長期的轉基因表達，就能使其穩定下來併產生持久的治療效果，AAV載體在運輸基因療法到疾病動物模型和患者中推動了基於CRISPR療法在治療多種疾病中的應用。
7.Cell：開發出利用CRISPR抵抗流感病毒和SARS-CoV-2的新型抗病毒策略
doi:10.1016/j.cell.2020.04.020
雖然大多數正在進行的疫苗臨床試驗通過誘導人類免疫系統識別冠狀病毒蛋白或減毒病毒並減少病毒進入細胞來發揮作用，但是，在一項新的研究中，來自美國斯坦福大學等多家研究機構的研究人員提出一種替代性抗病毒方法，它依賴於一種基於CRISPR的系統，用於識別和降解細胞內病毒基因組及其產生的病毒mRNA（圖1B）。靶向正義基因組和病毒mRNA以同時降解用於病毒複製和基因表達的病毒基因組模板，這將有望穩健地限制病毒複製。相關研究結果以論文手稿的形式在線發表在Cell期刊上，論文標題為“Development of CRISPR as an antiviral strategy to combat SARS-CoV-2 and influenza”。
在這項新的研究中，這些研究人員在人細胞中開發出一種預防性抗病毒CRISPR策略（Prophylactic Antiviral CRISPR in huMAN cells，簡稱PAC-MAN）。作為一種基因干預的形式，PAC-MAN靶向SARS-CoV-2和IAV，並且可能靶向所有冠狀病毒。他們構建出一種生物信息學管道，在許多測序的SARS-CoV-2基因組中確定高度保守的區域，並利用CRISPR-Cas13d靶向這些保守性區域以進行病毒序列降解。
這些研究人員證實這種方法能夠切割SARS-CoV-2片段，並減少人肺上皮細胞中的病毒RNA數量。他們的生物信息學分析揭示出6個crRNA能夠靶向91%的已被測序的冠狀病毒，以及22個crRNA能夠靶向所有已被測序的冠狀病毒。通過使用靶向同一病毒的不同區域或者不同冠狀病毒毒株的crRNA文庫，這種方法可能會對沖病毒進化和逃逸，也可能用來抵禦未來出現的相關致病病毒。雖然這一策略在臨床上應用之前還有一些障礙需要克服，但PAC-MAN有可能成為一種新的抗病毒策略。
8.Cell綜述深度解讀HIV療法研究進展：從尋求治療靶點到清除持續性感染
doi:10.1016/j.cell.2020.03.005
日前，一篇刊登在國際雜誌Cell上題為“Curing HIV： Seeking to Target and Clear Persistent Infection”的綜述文章中，來自北卡羅來納大學等機構的科學家們分析了當前研究人員開發靶向並消除HIV感染病毒庫新型療法的進展情況，同時他們也從如何尋找靶點及有效清除病毒持續性感染進行了分析討論。
人類免疫缺陷病毒1型（HIV-1）如今已經在全球導致了大約5000萬人死亡，而且在全球範圍內造成了巨大的影響，隨著這種傳染病的出現，臨床醫生和研究人員等人員都應該參與到抗逆轉錄病毒療法（ART）的開發和實施過程中去，這對於阻斷疾病的發生、減少新發感染人數至關重要，如今抗逆轉病毒療法的開發還在繼續進行中，而且長效抗病毒藥物和工程化抗體也正在進行高級別的臨床試驗，這些療法有望取代患者每日服用的預防性或治療性藥物，而且每年患者僅需要幾個療程，儘管最近隨著HVTN 702試驗及複製RV144努力的失敗，後期研究人員還會繼續研究加速bnAbs（廣譜中和性抗體，broadly neutralizing antibodies）的研究，從而降低全球HIV的新發感染數和發生率。
9.Cell綜述深度解讀！免疫細胞療法的現狀及未來展望！
doi:10.1016/j.cell.2020.03.001
細胞療法是一種全新的藥物開發模式，在這一類療法中，免疫細胞療法被證明是最有潛力的，如今研究人員已經證明了其在癌症和傳染性疾病治療中的臨床益處，而且這些療法與傳統療法之間有許多不同的特性，包括其能夠根據需要進行擴展和收縮，並在一次應用後的數月或數年內調節機體的治療效果；由於在基礎免疫學、基因功能、基因編輯和合成生物學方面的持續應用和進步，如今免疫細胞療法的複雜性得到了極大的擴展，這就能夠提高免疫細胞療法的有效性和安全性，同時也能增加其治療疾病的潛力。
圖片來源：Evan W. Weber, et al. Cell, doi:10.1016/j.cell.2020.03.001
日前，一篇發表在國際雜誌Cell上題為“The Emerging Landscape of Immune Cell Therapies”的綜述文章中，來自斯坦福大學醫學院等機構的研究人員論述了免疫細胞療法在癌症、傳染性疾病和自身免疫性疾病治療上的應用現狀，同時還討論了在細胞工程學上克服當前障礙的進展等。
細胞作為治療性製劑的變革潛力在20世紀中葉的時候被科學家們首次認識到，當時研究人員發現，當出現創傷、手術和一些醫學狀況時，輸注紅細胞會明顯改善患者的治療和預後，隨後血小板的輸注和骨髓移植也顯著提高了血液系統疾病患者的存活率。近代，隨著免疫學、分子生物學和病毒學研究領域的進展，以及細胞製造和基因工程技術的進步，研究人員對免疫細胞療法的開發產生了極大的興趣，其中T細胞療法被認為是該類療法中最先進的。過繼轉移性腫瘤浸潤T細胞和表達能識別腫瘤抗原的重組T細胞受體的T細胞在某些實體瘤中的反應率讓人印象非常深刻，而且嵌合抗原受體修飾的T細胞在治療對所有標準制劑耐受的B細胞惡性腫瘤中也展現出了巨大潛力，同時病毒特異性的毒性T淋巴細胞（CTLs）也能夠潛在控制免疫力低下宿主機體中的某些病毒感染。
這一領域的成功使得免疫細胞療法從研究機構所進行的小規模研究擴展到了全球性的商業應用，免疫生物學和合成生物學的持續發展、基因工程和基因編輯在臨床級別的快速發展也使得免疫細胞療法在未來幾十年內會給人類健康帶來巨大的影響。
10.我國科學家發表Cell論文，開發出一種可準確地診斷新冠肺炎和評估預後的人工智能系統
doi:10.1016/j.cell.2020.04.045
最近，AI在許多醫療領域中的應用取得了令人振奮的新進展，這些新進展激發了基於AI的新型放射診斷技術的創新性開發。Chen等人回顧了胸部薄層CT的各種定量模型，顯示了定量工具在精準診斷和縱向隨訪中的有效性。另一項研究顯示，深度學習算法有助於識別頭部CT掃描異常，可輔助臨床分診。近期的研究展示了將AI整合到眼科和兒童疾病診斷系統中的潛力，並發現這可以顯著提高臨床診斷效率和準確性。
隨著CT掃描工具的更加精確，在一項新的研究中，來自中國澳門科技大學、四川大學華西醫院、廣州再生醫學與健康廣東省實驗室、清華大學、中山大學、三峽大學、安徽醫科大學、武漢大學、廣州醫科大學、雲南省第一人民醫院、香港理工大學和廣州康睿智能科技公司（Guangzhou Kangrui AI Technology）的研究人員假設可以建立一種能夠準確診斷NCP的AI系統，這將有助於放射科醫生和臨床醫生對提示存在COVID-19 NCP症狀的患者進行管理。相關研究結果以論文手稿的形式在線發表在Cell期刊上，論文標題為“Clinically applicable AI System for Accurate Diagnosis, Quantitative Measurements and Prognosis of COVID-19 Pneumonia Using Computed Tomography”。
這些作者描述了一種基於胸部CT圖像診斷COVID-19肺炎的AI系統。這種AI系統的性能與具有豐富臨床經驗的執業放射科醫生相當，可以幫助和提高初級放射科醫生的表現。開展這種AI研究工作的驅動力是希望開發出一種快速診斷NCP的系統，以協助放射科醫生和臨床醫生對抗這一流行病。這樣的AI系統還可以在大流行時或在偏遠地區的衛生系統超負荷工作時，緩解對診斷專家的大量需求。目前，這些作者開發出的這種AI系統作為一種高效的首診/篩查工具，可以幫助放射科醫生和臨床醫生，這是因為這可能會減少患者的等待時間，縮短診斷工作流程時間，從而減輕放射科醫生的整體工作量，讓他們在緊急情況下能更快速、更有效地做出反應。通過CT掃描對不同肺部損傷參數的精確測量，還將可以對疾病的嚴重程度進行客觀、定量的測量，並有可能對包括抗病毒藥物和其他免疫調節劑在內的藥物治療對肺部病灶的療效進行客觀、定量的評估。
