功能神外周刊
第26期
神外前沿讯，近年来，癫痫的脑网络机制、致痫灶的精准术前定位、新型抗癫痫药物的研发以及新治疗靶点和手段的探索等方面的研究成为癫痫领域研究关注的热点，国内外学者在癫痫的病生理机制、诊断、预防、治疗等领域的研究均取得了重大的进展，极大的促进了科研与临床工作者对于癫痫疾病认知的深化以及临床实践水平的提高。
8月22日下午，在中国抗癫痫协会及首都医科大学附属北京天坛医院共同主办的“2020天坛国际癫痫会议”外科专场网络会议上，首都医科大学宣武医院功能神经外科、北京功能神经外科研究所遇涛教授做《皮层-皮层下网络与DBS治疗难治性癫痫》报告。
癫痫是神经网络异常性的疾病，之前有大量的研究工作在做皮层网络之间的连接和皮层网络关系，也得到非常好的研究结果，但是目前皮层和皮层下核团之间的结构，这方面之前研究相对少一点。
遇涛教授 从癫痫皮层-皮层下网络的功能磁共振研究、癫痫皮层-皮层下网络的电生理证据、癫痫皮层-皮层下网络的调控研究等三个方面把这方面的内容做了详细的介绍。
以下是遇涛教授演讲主要内容（内容经发言者审核与修改）：
一、癫痫皮层-皮层下网络的功能磁共振研究
这是皮层和皮层下网络之间的功能磁共振的研究，发表在2000年Brain Research，利用DTI方法研究全面性癫痫丘脑皮层结构之间的功能连接。结论是，全面性的癫痫患者存在广泛的双侧丘脑和皮层下的通路异常 ，而且皮层和皮层下结构之间的通路异常，随着病情延长而增加，病程越久，异常程度就会越高。
2018年也有学者应用DTI方法研究局灶性癫痫，选取FCD的患者，研究丘脑和皮层的功能的连接。可以看到左侧的图显示正常情况下皮层连接；右侧显示患者皮层连接明显减少。结论是FCD患者皮层和丘脑之间的网络连接会出现结构上明显的减少，而且这种减少还会影响到丘脑的体积，往往是在FCD这一侧，丘脑的体积也会有相应的减少。
何晓松团队研究颞叶癫痫的丘脑和皮层之间的网络连接，提到单侧颞叶癫痫患者，区域性的丘脑和皮层功能连接会明显的减低，而且不同类型的癫痫患者表现出不同的丘脑与顶/枕皮层之间的功能连接的减少，模式有所差别。局灶性癫痫患者往往是在病侧半球出现丘脑和皮层之间的功能连接的减低。伴有全面强直阵挛发作的患者，往往显示非发作半球的丘脑和皮层也会产生功能连接的减低。
何晓松团队在2020年发表的文章，指出Gpi功能异常，导致丘脑受抑制不足，可能是局灶性发作继发性全面强直阵挛发作（GTCS）的易发生因素。这些发现表明基底节抑制与丘脑同步化之间的平衡被打破，可能出现继发GTCS，也可能是被有效控制。
二、癫痫皮层-皮层下网络的电生理证据
电生理证据如何直接证实皮层和丘脑之间的联系？宣武医院赵国光院长团队做的工作利用下丘脑错构瘤——非常典型的皮层下结构的异常引起的癫痫发作，同步记录到在皮层网络，尤其是前额区和颞叶相关的皮层会出现网络连接的变化，除了记录到相应皮层的发作期的电活动以外，还可以看到明显的前额叶网络的功能连接的变化。
2019年发表在BRAIN上的研究结果，利用植入的SEEG电极，角度合适，可以穿入到基底节，直接记录电生理活动。比如，右侧图显示，眶额区起源的癫痫发作，在壳核、杏仁核和尾状核同时记录到皮层下结构的发作期的电活动。从电生理的角度也证实癫痫发作会累及皮层下的结构。
这个是我们做的工作，同步记录SOZ区和丘脑前核的电活动。有几种不同的形式，比如，SOZ区和丘脑前核的同步的异常电活动的发放，这两种电活动的形式是不一样的。这个患者记录到既有同步的发放，也有非同步的发放，而这次发作记录到了SOZ区并没有明显的癫痫的异常的发放，但是在丘脑前核有独立异常的电活动发放。
在发作期同样可以记录到类似的结果，这是SOZ区癫痫发作的整个的过程，看到ANT区，丘脑前核也出现发作期明显的电活动。放大来看，这是发作起始的阶段，2秒钟，丘脑前核同样出现了跟SOZ区非常类似的癫痫性的电活动，时频分析也能够显示电活动变化。
如何证实皮层下结构参与癫痫发作？丘脑底核会不会有相应的结果？利用同步记录的方法可以看到在皮层SOZ区出现癫痫性电活动的时候，在STN区也可以记录到发作期的电活动，黑颜色的是STN，蓝颜色是SOZ区，从发作的起始到发作的结束都有非常一致电发放。
是不是所有的癫痫发作都会影响到皮层下的结构？我们现在看并不是这样的。可以看到这绿颜色是记录到的ANT的电活动，黑颜色是SOZ区发作起始区，在这一次发作的整个过程中， ANT区并没有明显的节律性的发放，意味着可能没有参与这次癫痫发作。这个患者也是黑颜色的STN，在同样这次癫痫发作过程中，STN区没有记录到显著电发放的过程。
三、癫痫皮层-皮层下网络的调控研究
皮层和皮层下的网络对我们临床应用神经调控有什么帮助呢？
1、抑制LFP
我们给丘脑底核或者丘脑前核皮层下结构电刺激的时，会产生哪些的作用？2014年用大动物做的研究是非常经典，我们在丘脑前核电刺激的时候，可以看到海马区的LFP明显受抑制，刺激就抑制，停止刺激就恢复，非常明显的开关反应；同时出现明显的频率上的变化，比如说用低频的5赫兹-40赫兹，抑制作用并不强， 40赫兹-80赫兹有非常明显抑制性的活动，使得LFP明显的受抑制。
2018年这篇文章中，对癫痫患者做了类似的工作，在ANT做电刺激时，海马的活动明显受到抑制。
2、抑制癫痫性放电
同样除了抑制LFP以外，它可以特异性的抑制相应脑区的癫痫性放电。患者在ANT进行刺激时，海马区受明显抑制，它的发作间期棘波和高频震荡的活动都可以出现明显抑制。
3.1频率相关性
如果我们用10赫兹的刺激，可以看到它并没有明显的抑制作用，反倒有同步化的作用。如果更高的频段50赫兹刺激的时候，可以看到明显的是去同步化的抑制的作用，逐个频率试了以后呈现这样过程，用比较高的频段可能会明显的使得癫痫灶出现去同步化的抑制作用。
3.2部位相关性
除了有频率相关，还有部位相关,比如说我们用STN做的研究，黑颜色是运动皮层区，灰颜色是非运动皮层区，我们选取比较低的20赫兹刺激时，在运动皮层区出现明显激活现象，在非运动皮层区就没有什么明显变化。如果选取更高频段的100赫兹高频刺激时，运动功能区出现明显癫痫异常放电抑制；在灰颜色的非运动皮层区就没有明显的变化。右图有明显的统计学的差异。
我们结论是丘脑底核进行电刺激，在运动皮层会出现明显的相关的反应。 如果选择比较低频的刺激，可能是兴奋的作用；如果比较高频的刺激出现对癫痫异常放电的抑制作用。
4、皮层-皮层下结构之间的功能连接
用皮层和皮层下之间的诱发电位也可以证实这一点，做CCEP时，刺激丘脑前核可以在海马记录到诱发电位，反过来刺激海马也同样在丘脑前核记录到诱发电位的活动，从功能的角度来看，两者是双向连接的关系。
如果在STN进行低频的刺激，1赫兹的刺激的时候，可以看到相应的运动区的皮层出现显的诱发电位活动，而且诱发电位的强度和皮层的位置有关系，越接近运动区的皮层，诱发电位的强度就越强，拓扑图上也显示比较清楚。
5、皮层的连接密度
刺激皮层下的核团除了直接抑制癫痫性的放电，还可以对皮层的网络连接产生一定的影响。比如说皮层的连接密度，刺激时连接密度下降；刺激停止就恢复。如此反复，说明了在ANT进行刺激时，颞叶皮层的网络连接密度是变化的，从这个角度也可能影响到颞叶癫痫的网络。
6、抑制发作期放电
用皮层下结构的电刺激能不能对发作期的电活动起作用，甚至终止癫痫发作？两个例子可以证实，这一次是自然发作，我们马上做130赫兹的电刺激，可以看到15秒的电刺激过程当中，明显使得节律性的放电受到抑制，但是刺激结束之后，节律性的发放又继续了。
另一个患者是诱发出惯常的发作。可以看到在相应区域，出现发作期的电活动，同样给10秒钟130赫兹的电刺激，刺激两秒之后，抑制非常明显，癫痫性的发放就被终止掉了。刺激停止也没有再继续。从这个患者看，可能是有机会终止癫痫发作的。
7、ANT-DBS激活的皮层区域
这个研究非常简单，但是很实用。利用埋藏双侧ANT-DBS的患者，在磁共振作用下，开机测试以后，可以看到这是两例患者叠加起来，在相应的脑区有明显的激活，1例是红颜色，1例是蓝颜色，在这些脑区有激活，即开机以后可以使这些区域的脑网络连接产生变化。
8、DBS激活区与静息网络连接阳性区
这个研究也是类似，利用静息网络去研究丘脑前核与哪些区域有功能连接，用蓝颜色的标出来以后，可以看到跟DBS激活的区域基本上是相同的，从激活和静息的连接方面都证实这些脑区可能跟ANT之间的网络连接更紧密。
9、癫痫皮层-皮层下网络调控的临床应用
从应用到临床来看，研究皮层和皮层下的网络能否对我们临床有所帮助？还是借助于STN网络， STN是功能神经外科的医生最熟悉的，大量的运动障碍病的患者都做这个核团。
这个患者经过致痫灶定位评估，发现致痫灶正好位于功能区，癫痫发作时，出现右上肢抽搐、阵挛样活动，而且非常频繁，但是还有一定的正常功能，患者家属不接受切除性手术。我们用STN-DBS刺激以后，发作次数、发作严重程度都有非常明显的改善，生活质量也大大提高。
同样，基于研究结果进一步在临床上进行测试，这个患者双侧中央沟的脑裂畸形伴有灰质异位，灰质异位是非常明显，而且是双侧的，同样很难做切除性的手术，但发作非常多。我们做了双侧的STN-DBS，测完以后可以看到，开机以后就减少了，三个月以后发作几乎就消失了。患者疗效超出了我们预料，比想象的要好。
基于ANT皮层网络对我们有哪些帮助呢？常用的理论ANT和边缘系统网络连接的环路。非常适合双侧的海马硬化，这样的患者是非常适合ANT的电刺激。
另1个例子，选择下丘脑错构瘤患者，曾经在外院做了切除性手术，大部分切除掉，但是仍然残存着明显的癫痫发作，而且越来越重。关于下丘脑错构瘤，有一种理论认为它是通过丘脑到边缘系统，再扩展到其他的脑区形成的癫痫网络，跟丘脑前核网络比较吻合。所以，对这个患者做了丘脑前核的电刺激，选的电极也相对长一点，也许会对乳头丘脑束MTT有所作用，使环路尽可能受到调控。这个患者效果也是不错的。
四、总结
我们试图研究癫痫患者皮层和皮层下网络，如果每一个核团和每一个相应的皮层区的关系尽可能搞清楚，将来对这些靶点的选择相对就更清楚一些，选择最适合的患者，为他们选择更适合的靶点，这样可能就会把丘脑前核、丘脑底核、海马以及CM核或者有更多的核团用到更合适的患者当中，使得患者的调控疗效有进一步改善。
本期讲者简介
编审团队
杨岸超 副教授，北京天坛医院功能神经外科主任医师、医学博士、中华医学会会员、《中华神经外科(英文版)》审稿人。
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