庞籍字醇之， 单州成碑武人。及进士第， 为黄州司理参军， 知州夏竦认为庞籍有宰相的才能， 调任开封府兵曹参军， 知府薛奎推荐庞籍为法曹。升任大理寺丞、知襄邑县。朝廷准备编修《天圣编敕》， 庞籍任刑部详覆官。升为群牧判官， 于是上言说：“ 过去的制度规定臣下不能使用国家所养之马， 这是一种重视武装装备的表现。枢密院将带甲马借给内侍杨怀敏，大臣们反复上奏， 才被赏赐一匹马， 三天后， 枢密院又借给杨怀敏一匹马， 数日后又停止。枢密院掌机要事务， 都是这样反复无常。平时， 百官上朝进事， 皇帝不自己亲自批阅奏章， 只送给中书、枢密院。近年来朝廷诏书不断， 逐渐多于过去， 这样就不能防止私自请托， 杜绝佞幸之徒。以前， 王世融身为公主之子殴打府吏， 按照法律应当交纳赎金， 特地停官任职。近来作坊物料库主管官吏盗窃国家物资， 而自己却逃避。凭借着宫亲关系， 三司就不再追究。如今皇上决断不同于过去， 臣下私下觉得很迷惑。
祥符(1008年- 1016年)年间朝廷命令有司对属下逐渐严格检查， 胥吏都相继空县离职而去， 县令因此而被罢免。如果这样， 那么清廉的官吏就会感到丧气。”很久后， 庞籍离开京师任秀州知州。奉召任殿中侍御史， 章献太后颁布遗诏：章惠太后参议军国大事。庞籍请求下令门， 将垂帘礼仪制度全部烧掉。又上奏说：“ 陛下亲自处理国家事务，使用人才应当辨明奸邪和正直， 防止朋党， 提拔近亲大臣， 希望听取大家的意见， 不要由宰相一人决定。”孔道辅对人说：“ 言事官大多看宰相的眼色。揣摸宰相的意图，唯有庞醇之， 是天子的御史。”任开封府判官时， 尚美人派遣内侍声称教旨免除工人市租。庞籍说：“ 宋朝建国以来， 还没有美人声称教旨下达州府的， 应当杖打内侍。”诏令有司：“ 从今以后宫中传命， 不要接受。”多次弹劾范讽的犯罪之事， 范讽与李迪要好， 都扣留没有上报朝廷， 反而说庞籍上奏宫禁之事不实， 以祠部员外郎罢免为广东南路转运使。又说范讽没有将事情全部上奏， 范讽因此而贬官， 庞籍也降为太常博士、知临江军。不久又官复原职， 调任福建转运使。景佑三年(1036年) ， 任侍御史， 改任刑部员外郎、知杂事， 判大理寺， 担任天章阁待制。赵元昊反叛， 任陕西体量安抚使。由于令开封府官吏冯士元买卖妇女而犯有过失， 被降职为汝州知州。调任同州知州，于是授予陕西都转运使。文彦博审讯黄德和一案，没有上奏，朝廷诏令庞籍与文彦博共同办案。庞籍上言说：“黄德和退却应当诛杀。刘平尽力而战， 裹尸疆场，应该抚恤其子孙。”又上言说：“ 每年发生灾异， 天旱不雨。宫中花费奢侈，支出收入不严格， 朝廷勒索繁多， 有司无法核对虚实。臣下私自认为凡是皇帝出巡乘车的费用，宫中的花费，应该坚决加以裁减抑制， 仿效先帝修善德以消灭灾害的办法。如今到处驻兵，将士尽力而战，不能获得奖赏; 而内官、医官、乐官， 没有功劳，享受丰厚的赏赐，天下人都指着他们， 叫作‘ 三官’。希望稍微进行裁减， 不要对宫人给予丰厚赏赐，应专门奖励战功，这样就不用担心敌寇不能平定了。
担任龙图阁直学士、知延州， 不久兼任鄜延都总管、经略安抚缘边招讨使。第二年， 改任延州观察使， 坚决辞谢， 改任左谏议大夫。自从元昊攻陷金明、承平、塞门、安远、栲栳砦， 攻破五龙川， 边境之民都被焚烧掠夺尽净， 庞籍到任后，逐渐修葺治理。戍兵十万没有坚壁完垒， 都分散驻扎在城中， 由于畏惧庞籍，没有一人犯法违禁。金明西北边有浑州川， 土地肥沃平坦。在浑州川的尽头处有叫桥子谷的地方， 这是敌寇出入的狭隘通道。庞籍派部将狄青率领万余人，在桥子谷的旁边修筑招安砦， 多次招募百姓进行耕种， 将收获的粮食来作为军需之用。周美偷袭攻取承平砦， 王信修筑龙安砦， 将所有失地全部收复， 修筑十一座城池。到开通名、平戎之道， 沟通永和、乌仁关， 将东西阵法更换为方阵，这样减少了不少兵械。元昊派李文贵带着野利旺荣的书信说前来投诚， 庞籍说：“这是欺骗。”
宋仁宗刚即位时，章献太后（真宗皇后）垂帘听政，章献太后去世时曾留遗诣，要让章惠太后继续垂帘听政。庞籍时任殿中侍御史，认为不妥，力主仁宗亲政，并当众烧掉支持垂帘制度的《内东门议制》。 仁宗亲政后，庞籍即向仁宗上奏，建议皇帝用人应辨邪正，防止朋党，按照公论和政绩提拔晋升官吏。他的行为得到了朝野的肯定，被誉称为“天子御史”。
庞籍任开封府判官时，仁宗宠爱尚美人，尚美人常派内侍到开封府传达旨意，干预政事，庞籍认为美人派内侍到官府宣喻旨意是后宫干政的行为，因此严加拒绝，传令将宣喻旨意的内侍予以痛打，并明令：“今后如再有后宫传命，不要接受。”作为一个开封府的判官，敢与皇帝的爱妃对抗，足见庞籍的凛然正气和不畏权贵的作风。北宋宝元元年（1038年），西北党项族首领李元昊建立西夏政权，公开反宋，连破北宋边城，百姓背井离乡，宋西北边防形势十分紧张，庞籍被任命为陕西都转运使，与范仲淹、韩琦共同掌握宋西北军政大权，以防西夏入侵（此时包拯刚出仕不足一年，任安徽天长县知县）。庞籍一到边地立即整顿军纪，安抚百姓，稳定秩序。为战胜西夏，确保西北边境安宁，庞籍向朝廷进言：“天久不雨，灾害严重，宫中奢靡，三官赏赐过重（三官即指内官、医官、乐官），应减少宫中花费，裁减三官，节省财力以赏战功，将士肯于征战，不愁西夏不平”。犒赏将士，是提高部队战斗力的重要措施，而朝廷却把大量财力花在宫中，不奖赏将士，对此，庞籍犯颜直谏，刚正不阿。
浑州西北的桥子谷，是西夏进攻北宋的必经之地。庞籍特选善于骑射，董军事、有谋略的部将狄青在桥子谷旁筑寨驻兵。为解决数万士兵军用物资问题，庞籍招募百姓就地耕种，以供军粮，并以寨为基地，逐渐收复了被西夏攻占的其它城堡，扭转了战争局势。不久，元昊派人前来谈判，庞籍认为：“这是西夏的奸计，不可大意。”并下令屯兵青涧城以防元昊袭击，后西夏大兵果然直迫宋境，见宋军防备严密，难讨便宜，才撤兵退去。元昊与庞籍较量多年，最后，不得不向宋朝称臣。元昊称臣后，庞籍即提出：将矮小老弱兵士进行裁减，安置务农，以减少费用，解决军饷。得到了朝野的一片赞许。
皇佑四年（1052年），广西壮族首领侬智高反宋，朝廷多次派军镇压均被侬智高打败，庞籍时任宰相，认为旧部狄青可胜侬智高，即向朝廷力荐，狄青亦上表请战，朝廷便任狄青为宣抚使，办理岭南军事。谏官韩绛认为狄青不宜专任。仁宗即征求庞籍意见。庞籍认为：狄青出身行伍，素被文人轻视，若以文臣为狄青副手，则难以统一号令，不利于战，还是让狄青专任为好。仁宗听从庞籍意见，令狄青统领岭南各路军士。狄青熟知兵法，了解军情，总结宋军失败原因，设法鼓舞士气，奇袭侬智高，大获全胜。由于狄青指挥得当，士兵作战勇敢，侬智高很快被平定了。
庞籍后被册封为“颍国公”，以太子太保退休。嘉佑八年（1063年）三月76岁时去世（此时的包拯已于一年前去世了），六月葬于雍邱县（今河南杞县），仁宗赠他司空，加侍中，谥号“庄敏”。“田园贫宰相，图史旧书生”是对他一生最好的总结。子，元英曾任鸿胪寺少卿等职。孙，庞恭孙，德孺，曾任猷阁待制，直学士、成都、陈州知府等职。
