芯片上的人

一張肺芯片。

（本文首發於2020年4月16日《南方週末》）

十年前，哈佛大學的研究人員設計並製造出了第一款“器官芯片”，而在最近發表的論文中，他們將這項研究推進了一大步：把8種人體器官的器官芯片整合在了一起。這表明只需幾張U盤大小的芯片，科學家就能以人體級的準確度研究各類疾病，開發各類藥物。

想象一下，使用一個只有U盤大小的裝置，科學家就能模擬接近生理狀態下的人類器官，用於研究疾病和開發藥物。這並不是科幻作品中的想象，實際上，早在十年前，科研人員就設計並製造出了第一款這樣的“器官芯片”。但人體並非只有一個器官，而且由於血液循環等原因，各個器官的狀態還會對其他器官產生影響，因此單個器官芯片的模擬仍然不能如實反映人體內器官的生理狀態。在最近的一項新研究中，科學家將這個領域的研究向前推進了一大步：他們把8種人體器官的器官芯片整合在了一起，並利用這個系統對一些藥物的藥理學特點進行了研究。從某種程度上說，他們製造出了一個簡化版的“芯片上的人”（簡稱“芯片人”）。

策略缺陷

要想研發出一款安全而有效的藥物，科學家往往需要研究相關疾病的機理，以加深對疾病的理解，從而為藥物的設計和篩選提供指導方向。另一方面，篩選或者設計出的藥物還需要通過很多個階段的試驗，對藥物的安全性和有效性進行評估。

在對藥物進行評估時，相關的試驗幾乎都會先在實驗動物上進行，在通過了安全和有效性的評估之後才會進一步推進到人。但實驗動物和人在解剖結構、新陳代謝、壽命長短等諸多方面都有所不同，因此即使某種藥物在實驗動物上有效，也並不一定能保證在人體上就會有類似的效果。研發出一款在動物試驗水平上有效的藥物，製藥企業往往就需要投入巨大的經濟和時間成本，而在這些藥物中，推進到臨床試驗階段後效果不理想的情況可以說比比皆是。同樣的，一種藥物在動物實驗中沒有表現出副作用，並不一定就意味著對人體不會產生不良影響。

而在研究疾病的機理時，由於醫學倫理等方面的原因，科研人員受到的束縛也很大：醫學界不允許為了研究某種疾病，人為讓人患上疾病的情況發生。因此，很多疾病機理的研究都止步於實驗動物。

由於這些因素，無論是從經濟成本、時間成本，還是針對性上看，目前的疾病和藥物研究的策略都存在缺陷。

方寸上的器官

2010年6月，哈佛大學的生物工程學家，該校懷斯生物啟發工程研究所（Wyss Institute for Biologically Inspired Engineering）所長唐納德·英伯（Donald Ingber）領導的團隊在著名學術期刊《科學》上發表了一篇論文，介紹了他們研發出的世界上第一張器官芯片。在這張長寬不足2釐米的芯片上，這些科學家模擬出了一個簡化版的人類肺臟。

這張肺芯片的原理和結構非常簡單。整張芯片由兩條通道、一層膜，外加兩個“氣壓艙”構成。科學家首先使用材料科學領域的技術手段，在兩塊柔性材料上分別“挖”出一條類似露天水渠的顯微級通道，每條通道寬0.4毫米，高0.07毫米。這兩條通道被面對面地上下疊在一起，中間僅僅被一層超薄並具有一定通透性的膜隔開（由於兩條通道都是“露天”的，因此如果去掉這層膜，兩者將會聯通）。一方面這層膜為細胞的生長提供了支撐，另一方面，由於膜上的網孔很小，位於一側的細胞無法穿越到另一側。兩條通道在芯片上的入口和出口分別與一根導管相連，彼此獨立，從而使這張膜成為兩條通道之間唯一能發生物質交換的界面。

為了更好模擬人體的生理環境，科學家還在通道兩側各“挖”了一個扮演“氣壓艙”角色的通道。“氣壓艙”與抽/泵氣裝置相連，後者會週期性地抽氣和泵氣，從而週期性地降低和升高“氣壓艙”內的氣壓。由於整張芯片是由柔性材料製成的，因此當“氣壓艙”裡的氣壓週期性地變化時，芯片中間的通道也會週期性地拉伸/收縮，這種伸縮模擬了在人體內由於心臟搏動導致的血壓的週期性變化。

接下來，科學家需要做的就是在上面“種”細胞：在一條通道里“種”一些人的肺泡細胞，在另一條通道里“種”一些人的血管內皮細胞（形成血管內壁的細胞），分別對應的是人體內的肺泡和肺部的血液循環系統。在這張肺芯片工作的時候，科學家給肺泡細胞所在的通道通空氣，給血管細胞所在的通道通培養液，就能模擬肺部的氣體交換過程。

利用這張芯片，英伯實驗室的科學家做了一系列的試驗，證明這個系統是一個模擬人體組織和器官生理功能的絕佳工具，擁有廣闊的應用前景：當向通的空氣中加入細菌時，如果在血管通道的培養液中加入白細胞，白細胞就會“發現”有細菌入侵，並穿過薄膜（肺芯片薄膜上的孔較大，白細胞能夠穿過，但血管細胞不能），吞噬掉入侵的細菌；當向空氣中加入極細的顆粒物時，有一些極細顆粒物會穿過薄膜，進入血管通道，這表明這種芯片未來可以用來研究大氣汙染對人體健康的危害；使用這張芯片，科研人員還成功模擬了一種抗癌藥物對肺臟造成損傷的過程，甚至進一步篩選出了一種能夠減弱這種副作用的藥物……

在隨後的研究中，英伯的實驗室又研發出了包括腸芯片、骨髓芯片、血腦屏障芯片在內的多種器官芯片，為各個領域的研究者提供了更加貼近生理條件的研究工具。

不可能的任務

英伯的雄心遠不限於一個接一個地推出器官芯片。實際上，在他的團隊研發出第一張肺芯片後不久的2011年，他就提出了“芯片人”的概念。他認為，在研發出各種器官芯片後，也許可以把這些器官芯片整合集成到一起，在芯片上模擬人體，以更加貼近人體的狀態來研究疾病和開發藥物。

有這樣雄心的並不止英伯一人，美國軍方的國防高級研究計劃局（DARPA）也在關注著這個領域的進展。對於很多人來說，DARPA這個名字可能比較陌生，但這個機構推動研發的技術正無時不刻地影響著我們的生活：無論是互聯網、GPS、雲科技，還是Siri和鼠標，所有這些技術得以實現，DARPA（或者它的前身ARPA）都在其中扮演了非常重要的角色。

2012年，DARPA為英伯領導的懷斯研究所提供了3700萬美元的研究資金，試圖用10年時間完成一項“不可能的任務”：研發出10種能夠模擬人類器官功能的器官芯片；通過一個自動化系統將這些芯片整合成一個“芯片人”；利用這個“芯片人”來定量預測藥物在人體中的藥代動力學和藥效動力學（藥代動力學是研究藥物在生物體內吸收、分佈、代謝及排洩過程和血藥濃度隨時間變化規律的科學；藥效動力學是研究藥物的效應及其作用機制，以及藥物劑量與效應之間關係規律的科學）。

從肺芯片誕生之日算起，整整10年後，英伯的雄心成為了現實。他的團隊最近在著名學術期刊《自然生物醫學工程》雜誌上發表了兩篇研究論文，介紹了他們研發的一個自動化系統，他們將這個系統稱為“芯片人系統”（human-body-on-chip system）。利用這個系統，科研人員把8種不同的器官芯片整合到了一起（8種器官分別是腸、肝、腎、心、肺、皮膚、腦、血腦屏障），使這些芯片長期處於正常而穩定的生理狀態。根據這個系統的設計，最多能夠整合10張器官芯片。在使用兩種藥物進行的驗證試驗中，利用從這些芯片採集的數據，科研人員成功預測了人在服用和注射這些藥物時體內的相關指標，預測的結果和在人體上進行的試驗獲得的數據類似。

合成一個系統

要把很多個器官芯片整合成一個系統，首先需要解決的是芯片之間的“兼容”問題。

無論是在“種”器官細胞的通道（以下簡稱器官通道）中，還是在“種”血管細胞的通道（以下簡稱血管通道）中，不同芯片內的細胞都各不相同（有一部分芯片的血管通道使用了相同種類的內皮細胞，但並非都是如此），培養這些細胞也就需要不同的培養液。但總的來說，和器官細胞間的差異相比，不同芯片血管通道中的內皮細胞之間的差異相對較小（由於腦結構的特點，腦芯片的情況比較特殊，只有器官通道中“種”了細胞，本文不詳細介紹）。

科學家找到了一種能夠在所有芯片的血管通道中通用的培養液，這種培養液可以扮演血液的作用，在所有連通的器官芯片的血管通道中流動，模擬人體的血液循環過程。另一方面，每個芯片的器官通道中流動的則是不同的培養液，並且不同的器官通道彼此不連通，因此每個器官只能通過血液循環系統來對其他器官產生影響，這一點更接近人體中的情況。比如，通過肝芯片兩個通道間的膜，肝細胞釋放的化學分子能夠進入肝芯片的血管通道，然後流入腎芯片的血管通道，再穿過腎芯片兩個通道中間的膜，作用於腎細胞。

另一個需要考慮的問題是，這些芯片該如何連接？在人體中，各個器官間的連接方式（血液的流動“線路”）不是像工廠的生產流水線那樣一對一單線連接的（一個血流方向上游的器官，一個下游的器官），而是一個多線連接的關係網。為了反映這種特點，在“芯片人”中，某些芯片被同時與多張芯片連接到了一起，整個芯片人形成了一個閉環的關係網。比如，肝芯片就同時連接了腸、腎、心三種芯片，心芯片則同時連接了肝、肺、血腦屏障三種芯片。

這種多線連接又引發了一個新的問題：在流到一個“路口”時，血液該如何分流？比如，當血液從肝芯片流入心芯片後，血液接下來將流入肺芯片或者血腦屏障芯片，如果簡單地讓血液“自由”地流入這兩種芯片，一方面，分流比例會相對比較固定，難以根據需要做比較大幅度的調整；另一方面，各種各樣的因素又都可能影響到血液的分流，導致分流比例不穩定，出現波動。

為了解決這些問題，以及滿足其他方面的需要，科研人員採用了另外一種策略。他們在每個芯片血液通道的入口和出口都設置了一個培養液的存儲池（器官通道也有存儲池，但主要是為了滿足給培養液採樣的目的），利用自動化的機械臂，按照事先制定的速度和比例，從一個器官芯片出口的存儲池中吸取培養液，並將其轉移到下一個器官的入口存儲池，從而流入這個器官的血液通道（實際情況更復雜，本文做了適當簡化）。機械臂還可以從各個芯片的存儲池中取樣，供科研人員分析各種指標（比如藥物的濃度）。這種策略帶來的便利還不止於此，實際上，只需要改變機械臂轉移培養液的搭配組合，就能隨意改變芯片間的連接方式。比如，將培養液的轉移搭配從原來的從肝到腎，改變為從肝到腸，那麼與肝芯片相連的就從腎芯片變成了腸芯片。此外，系統還安裝了一個能按預先設定好的程序自動化移動的顯微鏡，對各個芯片進行實時觀察和記錄。

整個系統的長寬高均為45釐米，可以放入常規的細胞培養箱中，因此器官芯片中細胞的生長條件和常規的細胞培養沒有什麼差別。在使用這個系統把腸、肝、腎、心、肺、皮膚、腦、血腦屏障共8種器官芯片整合到一起後，這些器官芯片上的細胞在三週的測試時間裡的狀態都非常健康和穩定。也就是說，科學家創造出了一個簡化版的“芯片人”（得出這一結論還有其他證據，本文不再多做介紹）。

本項研究的領導者哈 佛大學懷斯生物啟發 工程研究所生物工程 學家唐納德·英伯。

定量預測

在同一期刊出的另一篇論文中，英伯團隊利用這個系統對兩種藥物在“芯片人”上的藥代動力學和藥效動力學進行了研究，並使用這些在“芯片人”上獲得的數據，通過一種“尺度變換算法”，對藥物在人上使用的結果進行了預測。研究發現，預測結果和真實情況很接近。這意味著，使用“芯片人”上測得的藥物研究數據，就能定量預測當人服用或者注射藥物時，人體器官中的相關指標。

以其中一種藥物尼古丁（沒錯，就是香菸中的那種化學成分）為例，這種藥物不僅被用於戒菸貼、戒菸口香糖等戒菸產品中，科學家目前還在探索將其用於治療神經退行性疾病和潰瘍性結腸炎等疾病。

在對尼古丁的研究中，科學家只連接了腸芯片、肝芯片和腎芯片（如果要研究對其他器官的影響，可以添加入其他芯片），但在系統中還添加了一個獨立的培養液存儲池，目的是幫助藥物充分混合。研究人員首先將尼古丁加入腸芯片的器官通道中，以模擬人口服尼古丁的過程。科學家隨後在多個時間點從三種芯片的存儲池中取樣，對尼古丁及其代謝物，以及其他多種指標進行分析。利用這些數據，同時結合科學界此前獲得的尼古丁以及腸、肝、腎細胞的研究數據（通過細胞培養試驗獲得的結果），研究人員創建出一個三器官芯片系統的模型。但這個系統（以及由此創建的這個模型）還存在一個問題：腸、肝、腎三種芯片在尺度比例上的關係不能如實反映人體中的真實情況，比如，肝芯片和腎芯片的體積關係就和人體中肝和腎的體積關係有很大的差別。為此，科學家把這一問題納入考慮，使用一種“尺度變換算法”對模型進行了修正。

科研人員接下來對這個預測模型進行了評估。他們首先從系統中採集培養液樣本，並對各項指標進行測量（比如測量肝芯片中尼古丁和尼古丁代謝物的濃度），然後將測量結果輸入修正後的預測模型得到預測結果。結果令人驚歎：預測結果和此前在人嚼戒菸口香糖研究中得到的結果非常接近！不僅如此，當把三器官芯片預測模型的預測結果與用鼠作為研究模型（作為人的“替代品”來研究人體的情況）得出的結果相比較時，三器官芯片預測模型的結果更接近人體中的真實值！

除了尼古丁外，研究人員還用“芯片人”系統對一種名叫順鉑（cisplatin）的癌症化療藥物的藥代動力學和藥效動力學進行了研究。研究的方法和對尼古丁的研究相似，但連接到一起的是肝、腎和骨髓芯片（也添加了一個額外的存儲池），給藥的方式不是將藥加入器官通道（模擬口服），而是加入額外添加的存儲池中，模擬靜脈注射的過程。分析發現，無論是順鉑在各個芯片中的代謝水平變化，還是對骨髓芯片中的細胞產生的毒性（順鉑的副作用），三芯片系統預測模型的預測結果都與在癌症病人中的研究結果相符。

這兩項研究表明，這個“芯片人”系統在未來很可能會極大推動人類疾病和藥物研發的進步，一方面，系統可以更好地模擬人體，從而增強研究的精準性；另一方面，科研人員可以藉助這個系統繞開一些醫學倫理問題，從事此前難以在人上開展的研究。以目前牽動所有人心的新冠病毒疫情為例，如果這個系統發展成熟，那麼科研人員就能通過使肺芯片感染病毒，來研究疾病的機理，篩選或者設計藥物。

回首從製造出第一張器官芯片到“芯片人”誕生的這十年，這個領域的進步不免讓人感到置身於科幻世界之中：如今，利用幾張U盤大小的芯片，科學家就能以人體級的準確度研究各類疾病，開發各類藥物。但英伯或許會覺得一切皆有可能，在接受哈佛大學等媒體採訪時，他告訴記者：“懷斯研究所的科學家最喜歡做的研究，就是把科幻作品中的技術變成現實！”

南方週末特約撰稿 陳彬