糖尿病肾病（DKD）患病率逐渐升高，已经成为终末期肾病（ESRD）的主要病因。SGLT2抑制剂（SGLT2i）类药物的问世开辟了糖尿病治疗的新时代，推动了各大指南的更新。近期，由默克举办的怡可安高峰论坛网络直播会议的第五、六场分别邀请内分泌科蒋升、匡洪宇、肾内科李荣山、赵明辉教授担任大会主席，肾内科李航、姚丽、赵占正、张春教授（按姓氏字母排序）围绕SGLT2i的肾脏获益做了精彩的报告。
张春教授
探索SGLT2i肾脏获益新靶点—HIF
来自华中科技大学附属协和医院肾内科的张春教授围绕低氧诱导因子（HIF）在肾脏纤维化中的作用阐述了SGLT2i肾脏保护的可能机制。HIF及其通路是细胞感知氧的核心环节，HIF-1α是启动基因表达的关键因素。HIF通路对氧浓度的感知及其对靶基因表达的激活，是机体对氧浓度下降做出应答的结果，与机体多项生理病理功能息息相关。慢性缺氧时HIF通路的持续激活会对机体多个器官产生不良影响（图1）。
图1 HIF通路持续激活对机体器官的影响
肾脏为机体第二耗氧量的器官，对缺氧非常敏感。糖尿病代谢紊乱所致的SGLT2表达增多、球管反馈增强、糖异生增强等变化可导致肾脏氧耗增多，肾脏组织相对缺氧。而肾脏在慢性缺氧状态下，细胞内HIF-1α的表达持续增加，造成肾小管上皮细胞及足细胞损伤、纤维化基因过表达，进而导致肾脏纤维化。目前研究结果表明，SGLT2i类降糖药物可直接抑制近端小管SGLT2转运，降低肾脏近端小管细胞的耗氧量，改善肾脏氧代谢（图2）；从而促进蛋白酶体中HIF-1α的降解，抑制糖尿病肾脏缺氧诱导的HIF-1α蛋白表达和HIF-1诱导的肾纤维化来降低HIF持续激活，延缓DKD的肾脏纤维化进程。
图2 SGLT2i改善肾小管氧代谢
赵占正、姚丽教授
“肾”谋远略，实锤新证—CREDENCE研究新进展
来自郑州大学附属第一医院肾内科的赵占正教授及来自中国医科大学附属第一医院肾内科的姚丽教授均围绕CREDENCE研究的最新进展进行了分享。CREDENCE研究是首个降糖药物的肾脏结局研究，研究覆盖34个国家或地区、690个中心，纳入4401例2型糖尿病（T2DM）合并慢性肾病（CKD）患者，且入组的绝大多数患者接受了包括RAAS抑制剂在内的现有肾脏标准治疗（图3）。
图3 CREDENCE研究入组患者基线特征
CREDENCE研究基线分析显示，各eGFR水平均可观察到肾脏获益，卡格列净在eGFR较低的亚组中观察到更大的肾脏绝对获益；可显著延缓不同eGFR水平患者的eGFR下降，且eGFR水平越低，起效越早。姚丽教授强调，虽然中国指南不建议eGFR＜45 mL/min/1.73m2的患者使用卡格列净，但从研究中可以看到卡格列净对eGFR 30-<45 mL/min/1.73m2的患者也有较好的肾脏保护作用（图4）。卡格列净在不同eGFR亚组中均显示心血管获益，且不同eGFR亚组的心血管绝对获益相似；长期来看，卡格列净可延缓所有亚组eGFR下降。总体而言，在eGFR 30-<90 mL/min/1.73 m2，具有RAAS抑制剂治疗背景的T2DM合并大量蛋白尿患者中，卡格列净均可降低肾脏和心血管事件风险，且不增加不良事件发生风险，安全性良好。
图4 卡格列净对不同eGFR患者eGFR变化的影响
汇总卡格列净RCT研究结果发现，卡格列净的降糖疗效依赖于患者肾功能水平，肾功能较低的患者，降糖疗效较弱。赵占正教授指出，卡格列净的肾脏获益具有独立性，与血糖基线水平、降糖幅度、血压及体重变化无关，相关机制仍需进一步研究。
最新的CREDENCE研究结果事后分析结果显示卡格列净与安慰剂治疗中断率相似，表明治疗中断与eGFR可逆性下降程度无关；eGFR可逆性下降，不会影响卡格列净肾脏获益，且与安慰剂相比，卡格列净eGFR下降速度更缓慢（图5）。
图5 eGFR变化趋势
基于CREDENCE研究结果，ADA指南第4次更新推荐SGLT2i用于T2DM合并慢性肾病的患者；2020ADA指南推荐对于T2DM合并心力衰竭或CKD患者，不考虑基线HbA1c，优先推荐具有肾脏获益的SGLT2i；2020KDIGO指南推荐SGLT2i和二甲双胍是T2DM合并CKD患者的一线用药（I类推荐，A级证据）；T2DM合并CKD患者不论血糖是否达标，均可加用SGLT2i；
在SGLT2i的临床应用中，需注意患者的酮症、低血容量发生风险；经治疗的患者若出现eGFR的可逆性下降，无需停药；禁止eGFR低于30 mL/min/1.73m2的患者使用SGLT2i。此外，因缺乏相应循证医学依据，不推荐SGLT2i用于肾移植患者。
李航教授
SGLT2i在糖尿病肾病中的治疗获益—从机制到临床
来自北京协和医院肾内科的李航教授介绍了SGLT2i在糖尿病肾病中的治疗获益。DKD已成为ESRD的首要病因，其发生机制与肾小球和肾小管的病变有关（图6），SGLT2i可带来肾脏获益。
图6 DKD发生机制
临床研究数据显示，SGLT2i的肾脏保护作用源于血糖、血压，尿酸和减重等因素的改善。进一步研究显示SGLT2i可通过促进肾脏血流动力学的异常恢复、降低炎症反应、改善细胞自噬来改善肾小球和肾小管损伤，延缓DKD的发生及发展（图7）。具体来说，SGLT2i可恢复管球反馈，降低肾小球囊内压，改善肾小球高滤过状态从而恢复血流动力学的异常；改善脂肪堆积导致的瘦素上调和脂联素下调来改善脂肪组织功能、改善巨噬细胞活化引起的不良影响，从而降低炎症因子水平；通过激活AMPK/SIRT1通路，改善肾脏足细胞和肾小管细胞的自噬能力，降低氧化应激和内质网应激对肾脏足细胞和肾小管细胞造成的损伤。
图7 SGLT2i肾脏保护机制
汇总CANVAS等SGLT2i CVOT研究数据显示，SGLT2i可降低蛋白尿、延缓eGFR下降速度，且有潜在远期肾脏结局获益。而以肾脏硬终点为主要终点的CREDENCE研究证实卡格列净可降低肾脏硬终点事件发生风险，是首个肾脏硬终点获益的降糖药。
临床讨论与答疑
1.SGLT2i能否用于无糖尿病的CKD患者？
张春教授指出，若在无糖尿病的CKD患者中使用SGLT2i不会导致严重的低血糖，可以考虑将SGLT2i用于CKD患者以降低蛋白尿，但目前尚无这方面的适应症，更多的证据也有待进一步研究证实。
2.SGLT2i能否与RAAS抑制剂联用？使用SGLT2i是否会出现急性肾损伤（AKI）或低血容量等并发症？
赵占正教授指出，使用SGLT2i前应确定患者是否使用利尿剂、是否有低血容量相关表现、是否使用ACEI/ARB类药物等AKI风险因素，可从小剂量开始慢慢加量以避免AKI发生。SGLT2i与RAAS抑制剂联用时需关注患者血压情况，从小剂量开始，若患者出现严重低血压表现需停药或减量。
3.CANVAS研究与CREDENCE研究终点设计有所不同，二者结论是否具有临床指导意义？
姚丽教授指出，肾脏相关研究花费时间一般较长，CREDENCE研究所设定的肾脏硬终点与CANVAS研究设定的探索性终点虽有所不同，但总体来讲都是将肌酐翻倍和最终发展为ESRD作为研究终点；而药物对肾脏保护作用的评估则主要关注其在肾小球滤过率下降及蛋白尿减少两方面的作用，这些指标都有临床指导意义。
4.如何理解eGFR过低时SGLT2i改善高滤过的保护作用？SGLT2i可否用于eGFR 30-＜45 mL/min/1.73m2患者？
李航教授指出，总eGFR=单个肾小球eGFR×肾小球数量，当患者eGFR降至45 mL/min/1.73m2或30 mL/min/1.73m2时，其肾小球数量可能已减少70-80%，剩余肾小球仍处于高滤过状态，此时应用SGLT2i可降低剩余肾小球囊内压，起到保护作用。当患者eGFR处于35-45 mL/min/1.73m2之间时非常容易出现急剧的变化，此时是否使用SGLT2i应根据患者依从性等情况综合考量，谨慎选用。
