新型冠狀病毒肺炎疫情席捲之際，行業對於“疫苗”的關注也隨之升溫。在諸多討論中，“疫苗何時能夠面世”成為最受關注的點之一。
在針對新冠病毒疫苗的研發大軍中，出現了因mRNA技術而出名的生物科技獨角獸Moderna、全球疫苗巨頭GSK，它們的加入給疫苗的討論再增溫，不過值得注意的是，這兩家公司同樣擁有在流感疫苗方面的產品管線，但是在諸多報道中鮮有提及。
談到流感疫苗，不論是中國，還是正在經歷十年來最嚴重流感的美國，對這個生物製品都不陌生。居民在流行季之前接種流感疫苗，可以較為有效地防護不受到當季流感的侵害。當然，這也對各個疫苗研發企業提出了更高的要求。
在《新冠病毒疫苗為何難產至今？》一文中，億歐大健康曾提到，疫苗的推出速度很大程度上決定了其商業價值的體現程度，而現在這句話放在流感疫苗身上更是貼切。因為病毒易變異，疫苗需要趕在當期流感爆發乃至爆發前就要推向市場，但又因為“流感季”的時間規律，疾控部門和企業存在“提前準備期”，使得當季流感疫苗的研發成為可能。
這不由得引發行業的好奇：要如何做出一支當季流感疫苗？
做出一支流感疫苗需要幾步？
做出有效又及時的流感疫苗，是科學界和生物科技企業一直以來致力於實現的目標。
在“疫苗界”，流感疫苗是一個特殊的存在。與麻疹疫苗、脊髓灰質炎等疫苗不同，目前的流感疫苗還無法起到長期乃至終身的防護效果。因其病毒基因組屬於RNA，這種病毒容易突變，且會持續進化。因此，哪怕是前一年推出的有效流感疫苗，在次年也可能變成“雞肋”。
不僅如此，這類病毒的宿主也很複雜。公開資料顯示，流感病毒目前一共有18種亞型，其中H1-H16來自於水禽，H17和H18來自蝙蝠。而蝙蝠病毒和普通水禽來源的流感病毒功能差異大，因此所應對的疫苗也不一樣。
確定毒株是流感疫苗研發的第一步。在這一步驟，研發人員需要找到病毒的來源（一般從感染者或動物身上提取），隨後，再把雞蛋中提取雞胚、把毒株種到雞胚中，並將雞胚放入密閉、無菌、恆溫的孵化箱中。3天后，將發育好的病毒經過福爾馬林滅活，過濾掉毒株中過多的蛋白質，就可以獲得對免疫有用的抗原，再通過稀釋、添加佐劑等步驟，製成疫苗。
需要注意的是，這時候疫苗只是經歷了“製備”，但其是否有效、是否安全、是否有其他的副作用，還不得而知，還需要經過臨床試驗確認有效性和安全性。而臨床前的時間，往往就要花費5-10年的時間。
依據國際核心分類，市面上已上市的流感疫苗包括流感滅活疫苗（IIV）、流感減毒活疫苗（LAIV）和重組疫苗（RIV）三種。在最普遍的流感滅活疫苗中，又以裂解病毒疫苗和亞單位疫苗為主要疫苗品種（此外還有全病毒疫苗），資料顯示，相比於全病毒疫苗，裂解病毒疫苗和亞單位疫苗在安全性上更優越。
但不論是哪種疫苗，雞胚仍然是生產疫苗的常用載體。正如美國CDC官方提出的——大部分流感疫苗都需要在雞蛋中培育，而培育雞胚、重組蛋白、生成抗體，又需要約5、6個月左右的時間，這使得傳統疫苗的病毒培育時間無法“快進”。
對此，在過去近10年中，美國的聯邦政府與私營企業攜手，不斷改進流感疫苗研發技術，希望最大限度擴大疫苗供應、提高疫苗效力。CDC在監測、疫苗病毒的篩選方面發揮著領導作用；FDA作為監管機構，負責確保藥物、疫苗等生物製品及醫療設備的安全性，有效性，把控質量；而NIH作為美國的醫學研究機構，負責進行疫苗的臨床試驗。
前端支持：至關重要的WHO和CDC
上文提到，流感病毒十分“狡猾”，那麼美國要如何做到在流感季當季乃至提前生產出疫苗？兩位“重要角色”不可忽視。
每一年，世界上超過100多個國家和地區的國際流感中心都會對本國的流感情況進行監測，從感染者身上獲取上千種流感病毒樣本，然後發送至美國CDC、英國的弗朗西斯克裡克研究所、澳大利亞維多利亞州傳染病參考實驗室、日本國立傳染病研究所及中國的病毒病預防控制所，這五家研究機構是與世界衛生組織（WHO）合作的研究中心。
世界衛生組織（WHO）則會分別在2月和9月召開兩次會議，重點是與合作中心的主任、基本監管實驗室和重點國家實驗室科學院代表們磋商。在2月召開的是針對北半球季節性流感疫苗的探討，他們重點商討監測數據、實驗室和臨床研究的結果，並評估疫苗的有效性，一般還會對流感疫苗的成分提出建議。在9月，WHO則會組織舉辦針對南半球季節性流感疫苗的研討會。
一般來說，WHO會在監測中鑑定新的流感病毒株，製備候選疫苗病毒，各國家根據不同的情況，來確認本國的疫苗病毒最終篩選。
所以，在流感疫苗研發的前期，對於病毒的“預測”至關重要。根據CDC給出的時間，量產流感疫苗至少需要六個月。為了在秋天（流感季）開始及時交付疫苗並接種疫苗，疫苗的製造商可能會根據他們對哪種病毒最有可能包含在疫苗中的最佳猜測，在1月就開始著手培育疫苗病毒。
自2013-2014年流感季以來，美國CDC的流感處與疾病預防控制中心便開展流行病預測計劃（EPI），與外部研究人員合作，以改善流感預測的精確度。目前，他們已經可以實現州級的流感預測和住院率的預測。
當然，並不是每一年的病毒都會如預測的一樣，“預測”也會“翻車”。比如在去年，基於WHO的推薦，我國採用的流感疫苗為包含了三種型別的流感流行株 [A（H1N1）+A（H3N2）+B（Victoria）] 成分的三價疫苗，而實際上我國去年呈現以 B（Yamagata）、H3N2、H1N1 共同循環流行的特點，相應的疫苗對 B（Yamagata）毒株的預防作用有限。
不僅如此，有一些流感病毒（例如H3N2）在雞蛋中生長性較差，因此很難通過傳統方式候選疫苗病毒，這也給研發當季流感疫苗增加了挑戰。
技術革新：加速研發儘快推向臨床實驗
在近日一次媒體採訪中，斯微生物CEO李航文公開表示，mRNA流感疫苗可以做到在每年的 10月份拿到病毒株後，11月份就可以生產出來針對當年流行株的疫苗。
這可以視為對於無法預測的流感毒株的一條“後路”，但同時，要在緊迫的流行季裡做出流感疫苗，極其考驗製造商的技術能力。
近年來，人工智能在醫藥領域的深入應用，以及mRNA研發平臺的興起，大大加速了疫苗從研發走向臨床試驗的速度。
例如在2019年，澳大利亞弗林德斯大學的研究團隊研製出一種名為“渦輪增壓”的流感疫苗，並宣佈進入人體試驗。根據當時的媒體報道，這種疫苗可以刺激人體免疫系統產生比普通疫苗更多的抗流感病毒抗體。
報道進一步解釋：
研究團隊設計了一套名為“薩姆”的智能算法，這套算法能夠學習現有成功的疫苗和失敗的案例，以判別疫苗對流感是否有效。然後，他們又創建了另一套能夠創造出數萬億個虛擬化合物的智能程序。二者協同工作，從而提出最有效的疫苗選項。
通過人工智能的加持，疫苗的研發速度大大增強。相比傳統藥物研發週期，上述疫苗的臨床前研發時間快了約三倍。
同樣使疫苗臨床前還有mRNA平臺，mRNA疫苗通過把人工合成蛋白的過程放到人體內，極大縮短了抗原合成的時間。
目前，以開發mRNA創新療法和疫苗而聞名的公司Moderna的mRNA流感疫苗已經進入1期臨床試驗，根據試驗數據，其開發的mRNA流感疫苗表現出良好的安全性，且能激發強力免疫反應。
當然，在近幾年來，在美國CDC及還有諸多技術型企業的共同努力下，更多類型、更短開發時間的流感疫苗正在湧現。
2016年，美國FDA批准了首個“基於細胞的四價流感疫苗”上市（目前在中國還未上市），這種疫苗對於50歲以上的人群，在有效性上能夠比雞胚培養的四價疫苗高出30%。Seqirus公司開發的Flucelvax Quadrivalent也成為了唯一獲得FDA許可，能夠在2019-2020流感季節使用的細胞滅活流感疫苗。
此外，還有類似以植物個體作為生物反應器的植物源疫苗以及重組流感疫苗，後者的優勢在於，它可以不依賴於雞蛋的供應能力。而針對流感病毒抗原性變化的缺陷，CDC也在使用先進的分子技術試圖克服這一缺點。
持續“加持”：角色多樣化的FDA
提到美國疫苗審批，不可不談的就是美國食品和藥物管理局（FDA），它的角色也十分多樣化。
每年2月，FDA會參與到WHO和美國CDC舉辦的研討會中，去篩選出下一個流感季的候選病毒。隨著流感病毒不斷“進化”，每年所需要的流感疫苗也都不一樣。因此對於FDA來說，這是一項長期的工作。在上一個流感季結束前，下一個流感季的新疫苗籌備工作就已經開始了。
在2月下旬至3月上旬，FDA諮詢委員會將審查過去一年中所有致病的流感病毒，探尋它們的變化規律和疾病發展趨勢。
與此同時，美國FDA還擁有流感疫苗是否能夠上市銷售的決定權。這也意味著，一支當季流感疫苗的通過檢驗的最後一步即是“踏過FDA的大門”。
FDA批准的流感疫苗的蛋基和非蛋基生產方法，都需要經過FDA檢查的高科技工藝和生產設備。疫苗生產商必須向FDA提交申請，以將新的流感毒株納入FDA批准的疫苗中。
有趣的是，FDA的自有實驗室中，還會生產對疫苗製造的原材料，包括候選疫苗病毒株和效價試劑。（效價試劑指FDA在批准新季節性流感疫苗之前，測試疫苗的效價和特性的材料）
除此外，FDA還把控著流感疫苗的標準。除了對每種疫苗進行質控測試，在量產前，疫苗生產商還需要將測試結果以及每個批次的樣品瓶提交給FDA，FDA通常在夏末開始簽發大量流感疫苗，一直持續到初秋。
對於大多數人來說，每年接種一次流感疫苗，是免疫流感最有效和最安全的方法，這不僅可以減少我們自身感染流感的風險，還會降低傳播給他人的風險。美國CDC同時提到，越多的人接種疫苗時，流感病毒在社區傳播的概率就越低。
就疫苗本身而言，“通用性流感疫苗”世界範圍內正在掀起一陣研發熱潮。準確來說，科學界通用型流感疫苗的想法已經有數十年了。為了能夠提供一種能抑制所有季節性和流行性流感病毒的疫苗，科學家們也為此持續不斷的努力著，國際製藥巨頭GSK、強生及賽諾菲也正在參與其中。
（本文資料來源：部分編譯自美國CDC官方網站、FDA官方網站及媒體公開報道）
