现状
据统计，全球乙肝病毒(HBV)携带者约有3.4亿-4亿人，每年超过100万人死于慢性乙型肝炎。而我国恰是慢性乙型肝炎发病率较高的国家，占全球1/3，患者发病后如果不采取积极有效的方法治疗很快会进展为肝硬化、肝癌，后果极其严重。
目前临床上治疗乙肝的方法主要包括抗病毒、免疫调节、抗炎保肝等方法，其中抗病毒治疗是基础，也是最重要的办法。最近经常有病友找我咨询抗病毒药物的选择问题，为了满足大家的要求，赵医生在这里对市面上的抗乙肝药物及特殊人群抗病毒药物选择进行归纳总结，希望对大家有所帮助。
抗病毒药物的分类及评价
临床上抗乙肝病毒药物主要包括两大类，即干扰素(IFN)和核苷(酸)类 似 物(NAs)。这两大药物虽能抑HBV复制，控制病情的发展，但又有各自的优缺点，接下来我们就逐个来进行剖析。
一、 干扰素
我国用于治疗慢性乙型肝炎的干扰素包括普通IFN⁃α和聚乙二醇IFN⁃α，药物会和患者细胞膜上的干扰素受体有效结合, 生成不同抗病毒蛋白, 对乙型肝炎病毒复制有抑制作用。实际上聚乙二醇IFN⁃α是在普通IFN⁃α的基础上联结聚乙二醇，减少了干扰素的免疫原性，延长了血液中干扰素的半衰期，因此相对而言，聚乙二醇IFN⁃α在血液中的浓度稳定性更高，而且大量的研究表明，聚乙二醇 IFN ⁃α对在HBeAg 阴转率、HBV DNA 阴转率、肝脏炎症及纤维化改善优于普通IFN⁃α，且不良反应少，因此临床上基本不再应用普通IFN⁃α，主要以应用聚乙二醇 IFN⁃α为主。
长效干扰素
干扰素治疗的优点：疗程短，不易产生耐药。
干扰素缺点：1.不良反应较多，常见不良反应有流感样症状（发热、流涕等）、内分泌和代谢性疾病、外周血细胞和血小板计数下降、神经精神异常和消化道症状等；2. 有效率低，缓解率仅有 20%-50%；3.药物不适于肝功能失代偿者；4.价格相对昂贵。
二、 核苷(酸)类似物
现阶段核苷( 酸)类似物可包括核苷类似物和核苷酸类似物两大类，细分起来主要包括恩替卡韦(ETV)、替比夫定(LDT)、拉米夫 定 (LAM)、阿德福韦酯(ADV)、富马酸替诺福韦酯(TDF)和富马酸丙酚替诺福韦（TAF）。核苷(酸)类似物虽能较强的抑制HBV复制，但不能消除肝细胞内的 HBV 原始复制模板即共价闭合环状 DNA（cccDNA），不能彻底根除HBV感染，因此停药后容易复发。有临床研究表明，慢性乙型肝炎患者采用核苷类药物治疗可显著降低乙肝抗原（HBsAg），使 HBV DNA 的复制几近终止，然而其 HBsAg转阴率并不理想，1年转阴率仅低于3%。
拉米夫定(LAM)：我国批准上市的首个抗病毒口服药。拉米夫定持续治疗能够抑制肝纤维化，延缓肝硬化的进展，降低肝脏失代偿和肝癌的发生率，但长时间持续用药出现耐药的可能性高，台湾一项研究发现停药1、3、6 年的累计耐药率分别为43.9%、59.4%、65.9%。 因此目前已经很少单独使用了。
替比夫定（LDT）：抗病毒活性高于拉米夫定，且耐药率低于拉米夫定，但总体耐药率仍较高，因此也不推荐为一线用药，但替比夫定可用于孕产妇抗病毒治疗。
恩替卡韦片
恩替卡韦（ETV）：是目前临床应用的一线抗病毒药物之一，具有高效、迅 速抑制病毒的作用 。有研究发现，同样治疗240周，恩替卡韦组比阿德福韦酯组有较高的 HBV DNA 阴转率、HBeAg 阴转率、HBeAg 血清学转换率。且恩替卡韦组在 HBV DNA 的逐年阴转率 明显的高于阿德福韦酯组。但恩替卡韦治在免疫控制上欠佳，长期的恩替卡韦治疗降低乙肝表面抗原的速度慢，而且在停药后也会出现病毒学复发（即HBV DNA再升高），在香港一个研究中发现，患者停药后病毒学累积复发率在6个月、1年分别为72.4%和91.2%，有25.8%的患者出现谷丙转氨酶（ALT）的升高。
阿德福韦酯（ADV）：可改善慢性乙型肝炎患者的肝脏组织学、ALT 复常、降低 HBV DNA 病毒载量。但随着治疗时间的延长其耐药率升高，5年可达29%，而HBV DNA转阴率逐年下降，停药后易出现肝纤维化复常，且长期服用可导致低磷性骨病和肾功能不全。因此，在临床上不作为首选抗病毒药。
替诺福韦酯（TDF）：是对HBV和HIV都有效的无环腺嘌呤核苷酸类似物，比阿德福韦酯具有更高的病毒抑制率、转氨酶复常率、HBsAg 清除率，但其不良事件与阿德福韦酯类似。有研究表明，无论是 ADV 耐药、LAM 耐药、ETV 耐药、LAM 和ADV 联合耐药，还是 ADV 应答不佳等情况，TDF 都表现出较高的病毒学应答 反应，且耐受性良好。因此，该药也是目前一线用药。
富马酸丙酚替诺福韦（TAF）
富马酸丙酚替诺福韦（TAF）：TAF是今年我国刚上市的新型抗病毒药物，被称为史上最好用的抗乙肝病毒药，实际上它是TDF的升级版，能够强效抑制病毒复制，HBV DNA阴转率和血清学转换率与TDF相似，ALT复常率更高，耐药率为0%，在安全性上TAF更高，较TDF降低了肾脏和骨骼安全性的风险。但是因刚引入国内，使用经验少，长期的治疗效果及耐药等情况需要进一步观察，并且价格相对较高。
特殊人群的抗病毒治疗
孕妇及母婴 HBV 阻断抗病毒治疗：影响 HBV 母婴传播的最关键因素是 HBV DNA 的水平， HBV DNA>2×106 IU/ml的孕妇所生的婴儿更易发生母婴传播。根据2015年更新版《慢性乙型肝炎防治指南》孕妇抗病毒药物主要分为B级:LdT、TDF;C 级:LAM、ADV、 ETV。指南推荐妊娠中晚期如检测 HBV DNA>2× 106 IU/ml，于妊娠第24~28周开始给予TDF、LdT或 LAM 治疗，以减少母婴传播。妊娠期间乙肝发作者，如ALT轻度升高则可密切观察;而肝脏病变较重者，在与患者充分沟通并权衡利弊后，可以使用TDF 或 LdT 抗病毒治疗。
应用免疫抑制剂、化疗人群的抗病毒治疗：慢性HBV 感染患者在接受免疫抑制或肿瘤化疗治疗过程中，尤其在接受大剂量类固醇治疗过程中，大约有 20%~50%的患者可以出现不同程度的乙型肝炎再活动，重者出现急性肝功能衰竭甚至死亡。 因此所有因其他疾病而接受化疗、免疫抑制剂治疗的患者，在起始治疗前都应常规筛查HBsAg、 HBcAb 和 HBV DNA，并评估接受免疫抑制剂的风险程度。大多数指南认为在开始化疗药物及免疫抑制剂前一周开始应用抗病毒治疗。根据 2015 年更新版《慢性乙型肝炎防治指南》: HBsAg阳性或HBsAg阴性、HBcAb阳性患者应用高或中风险免疫抑制剂(如B淋巴活性抑制剂、TNF 抑制剂等)需要预防性抗病毒治疗，且至少维持至结束免疫抑制剂治疗后6个月( 对使用B淋巴 细胞活性抑制剂患者至少为 12 个月)，而使用低风险免疫抑制剂(如氨甲喋呤等)则不建议常规使用预防性抗病毒治疗。对 HBsAb 阳性、HBcAb 阳性的 患者应用高或中类风险免疫抑制剂则需要密切监测 HBV 血清学标志物和HBV DNA。
肝移植人群的抗病毒治疗：在我国接受肝移植的绝大多数是HBV 感染相关终末期肝病患者，肝移植术后1年内较常见的死亡原因之一是乙型肝炎复发。对于肝移植HBV再感染低风险患者 (在移植前患者 HBV DNA 水平不可测)，可在肝移植前予以ETV或 TDF治疗，术后无需使用乙肝免疫 球蛋白(HBIG)。对于肝移植 HBV 再感染高风险患者(移植前HBV DNA 可测，HBV耐药患者，合并感染 HIV、HDV，移植前肝癌患者，依从性差的患者)，术中无肝期给予 HBIG，移植后主要抗病毒方案为 NAs 联合低剂量 HBIG，其中多数研究者认为 选择ETV或TDF联合低剂量HBIG能更好地抑制术后乙型肝炎复发。
总结
临床上一线药物有恩替卡韦、替诺福韦酯和富马酸丙酚替诺福韦，由上面的总结我们也发现了，它们都有着各自的优缺点，对于每一个病人，都应该结合实际情况进行选择，比如评估肾功能情况、生存期、经济情况等。但这些抗病毒药物都不能达到乙肝表面抗原血清学阴转、清除cccDNA的终极治疗目标，停药后复发是大部分核苷(酸)类似物的共同点，也有许多学者认为联合治疗是慢乙肝抗病毒治疗的理想治疗方法，包括核苷(酸)类似物之间的互相联合、干扰素和核苷(酸)类似物之间的联合或序贯、抗病毒药物与白介素联合等。哪种方案最优目前尚无定论，且随着新药的上市，药物选择的格局将又要发生更大的变化。此外近些年来免疫治疗、分子靶向治疗研究火热，有望成为慢性乙型肝炎治疗的一个潜在方向，这都需要学者继续进一步研究。
