作者 | 李晨陽
2020年諾貝爾生理學或醫學獎頒發給3位“發現丙型肝炎病毒”的科學家，讓長期低調的丙肝病毒狠狠刷了一次屏。
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很多人這才意識到：已被發現30多年的丙型肝炎，竟然至今沒有疫苗上市。
“事實上，3位諾獎得主之一的邁克爾·霍頓（Michael Houghton）多年來一直在為研發丙肝疫苗而奮鬥，但革命尚未成功。”
中科院上海巴斯德研究所研究員鍾勁在接受《中國科學報》專訪時表示，丙肝病毒的4大特徵導致疫苗難以問世。
特徵一：變化多端
《中國科學報》：在肝炎病毒的“大家庭”裡，甲肝、乙肝和戊肝都早有疫苗，為何丙肝疫苗遲遲不能問世？
鍾勁：一個重要原因在於丙肝病毒基因組的多變性。
丙肝病毒存在7種不同的基因型和多達67種亞型, 基因型之間的核苷酸差異度高達30%~35%。
相比之下，乙肝病毒不同基因型之間的差異僅有8%左右。
作為一種RNA病毒，丙肝病毒編碼的RNA聚合酶缺乏校正功能、錯配率高。
與此同時，這種病毒對突變的容忍率還很高。
同樣程度的基因變異，可能會讓其他病毒無法存活、複製，但對丙肝病毒卻沒有影響，這些因素都導致丙肝病毒是一個“變化多端”的病毒。
當前已上市的甲肝、乙肝、戊肝預防性疫苗都是單價疫苗, 都能有效預防病毒所有基因型的感染。
但丙肝疫苗恐怕沒有這麼簡單，一種疫苗恐怕很難覆蓋所有基因型的丙肝病毒。
可以考慮的研發思路，要麼是找到保守的病毒表位作為疫苗靶點，要麼就像宮頸癌（HPV）疫苗那樣，發展多價疫苗。
特徵二：
不好培養《中國科學報》：開發疫苗時，人們最容易想到的思路往往是滅活疫苗和減毒疫苗。針對丙肝的滅活或減毒疫苗開發為什麼沒能成功呢？
鍾勁：這就要說到丙肝病毒一種很神秘也很特別的特點了。
丙肝病毒的體外細胞培養非常困難。
我們看新冠病毒，從病人體內分離出來，在體外多種細胞中都能培養，也能在體外感染多種細胞。
但丙肝病毒就不行，體外感染細胞都做不到，擴增就更不行了。
因為這個特性，在上世紀70年代哈維·奧爾特（Harvey James Alter）發現“非甲非乙肝炎”後，十幾年間都沒能成功分離出丙肝病毒。
最後還是霍頓開創性地運用分子生物學的方法，克隆出了這種新型病毒。
也正是因為這個特點，人們難以依靠細胞培養的方法獲取大量病毒顆粒，難以製造出符合需求的滅活或減毒疫苗，更難擴大到商業生產的規模。
特徵三：難以清除
《中國科學報》：從丙肝病毒的感染特性來看，丙肝疫苗有可能研發成功嗎？
鍾勁：我們知道，疫苗其實是模擬自然感染的過程，激活人體的免疫系統。
一種病毒的疫苗研發難度和這種病毒的自然清除率息息相關。
在肝炎裡，甲肝和戊肝都不能造成慢性感染，患者經過急性感染期後，身體自己就能將病毒消除掉。
成年乙肝患者中，只有5%~10%會轉化為慢性感染者。
但是丙肝病毒感染者中，只有20%~40%能自然清除病毒，其餘人則會遭受持續終身的慢性化感染。
這就決定了丙肝的疫苗研發是比較困難的。
當然了，丙肝病毒遠遠不是最棘手的對手。
艾滋病毒的自然清除率是0。
在沒有治療干預的情況下，患者必將終身帶毒。
因此丙肝疫苗的研發雖然比其他幾種肝炎困難，但遠遠不到艾滋疫苗那樣的“地獄級”難度。
只要有一部分患者能自然清除病毒，就意味著我們仍有希望激活人體的免疫潛能，來對抗這種病毒。
特徵四：缺乏模型
《中國科學報》：看來這個丙肝病毒的確是個硬茬，那麼還有其他原因導致丙肝疫苗如此“難產”嗎？
鍾勁：真的有。
動物感染模型是丙肝疫苗研發非常重要的工具。
但是丙肝病毒的自然宿主很單一，只有人類和黑猩猩能感染。
由於動物倫理的爭議, 2013年美國國立衛生院宣佈停止使用黑猩猩作為實驗動物，讓相關的動物試驗很難開展。
目前人們只能用基因編輯小鼠模型等開展研究工作，但是這些動物模型普遍不夠理想。
相比之下，戊肝等病毒因為能感染多種不同動物，實驗動物模型比較容易建立。
雖然乙肝病毒也只能感染人和黑猩猩，但乙肝疫苗研發較早，在黑猩猩身上做過一些動物試驗。
此外鴨子等動物也能感染與人乙肝病毒相似的病毒，也可以用來做動物試驗。
那還要不要做？
《中國科學報》：在丙肝疫苗研發舉步維艱的同時，丙肝藥物已經取得了巨大成功，隨著特效抗丙肝病毒藥物索磷布韋的上市，慢性丙肝已經是一種治癒率很高的疾病。那我們還有必要研發丙肝疫苗嗎？
鍾勁：我相信是有必要的。
丙肝的藥物治療成本比較高,。
在美國，12周的標準療程需要花費7萬~15萬美元，即使在中國也需要數萬元人民幣。
而丙肝流行高發區域恰恰在低收入國家和地區。
此外，儘管阻斷丙肝傳播的預防措施正在逐漸完善，但近年來丙肝新發病例的增加速度依然很快。
在中國，有48%~95%的注射吸毒者被查出感染丙肝病毒，這些人群存在極高的反覆感染風險，可能增加病毒產生抗藥突變的概率, 甚至促成耐藥株的出現。
還是那句話，要真正消滅一種傳染病，還是要依靠疫苗的。
我們看到希望了嗎？
《中國科學報》：近期丙肝疫苗研發是否取得了值得關注的突破？未來我們有希望做出理想的丙肝疫苗嗎？
鍾勁：2019年，世界上第一個驗證保護性和有效性的丙肝疫苗臨床試驗開展了，這是一種重組黑猩猩腺病毒載體疫苗。
結果顯示，這支疫苗並不能保護接種者免於感染，但減少了接種者感染後的丙肝病毒峰值水平，也能誘發一定的免疫應答。
這是丙肝疫苗研發史上很有價值的一步。
包括諾獎得主霍頓在內，世界上很多科學家都在繼續尋求丙肝疫苗的破局之道。我們實驗室也在做一些工作。
我們基於昆蟲表達系統，得到了一種三價疫苗，能涵蓋世界上近70%的主要丙肝病毒流行株型。
目前看來，我們這種疫苗的免疫原性比較好，產量和成本問題也得到了解決。
但是我們不可能在實驗室裡生產疫苗，目前面臨的主要問題是如何與企業達成合作，共同開發完成疫苗的標準化生產和臨床試驗。
其實丙肝疫苗研發還面臨著一些現實問題。
因為目前國內的丙肝新發感染率不算很高，藥物又很成功，工業企業界對丙肝疫苗的興趣並不很大。
我的觀點是，丙肝疫苗還是要有的，它不像新冠疫苗這樣，全球大量人群都需要接種。
但對那些高危人群來說，一支安全有效的丙肝疫苗，仍然是值得期待的保護神。
編輯 | 趙路
排版 | 郭剛
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