文/子非鱼（上海某肿瘤医院医生）
核心提要
1、滴血验癌技术预计会在近两年普及，或大幅降低近100种癌症早期筛查成本。
2、胰腺癌、胆管癌、胆囊癌、卵巢癌等恶性程度较高的癌症，一般不长在身体表面、且缺乏可靠的体检手段，因此无法早期发现。
3、配合不断进步的影像学手段，可以在早期发现和诊断出越来越多的癌症患者。
滴血验癌技术能否替代CT等复杂仪器成为早期癌症筛查的金标准？
4月30日，美国约翰霍普金斯大学的科学家称：他们利用最新研发的血液检测手段联合规范体检，可以早期发现超过50%的癌症。这一结果发表在最新一期《科学>杂志上。他们的研究表明，这项滴血验癌技术，现在已可发现26种癌症。这当中包括了胃癌、食管癌、肺癌、肝癌、胆道癌、胰腺癌、肠癌、卵巢癌、前列腺癌、膀胱癌和乳腺癌的早期检测。这一技术预计将会在两年左右得到普及，并成为癌症早期筛查最便宜最简单的工具。
这项超过1万名志愿者参加的史无前例的前瞻性癌症筛查实验，由约翰霍普金斯大学的BertVogelstein教授及其同事NickolasPapadopoulos教授、KennethW. Kinzler教授一起领导和主持。BertVogelstein教授，是一位全美知名的肿瘤遗传学家。他是第一个抑癌基因TP53的功能阐释者、是另一个重要的抑癌基因APC的发现者、是第一个肿瘤遗传进化图谱（结直肠癌）的绘制者、是肿瘤免疫治疗与遗传错配修复机制缺陷（dMMR）关联性的发现者、也是无数肿瘤遗传学新技术新领域的发明人（比如数字PCR），一生获奖无数，却一直坚守在自己的实验室、从事一线科研工作的“科学怪人”——不少业内人士觉得老爷子之所以至今没能获得诺贝尔奖，部分原因是他“情商低”、“不爱社交”、“心直口快得罪人”。
Bert Vogelstein教授认为“这项研究是癌症筛查的一个开创性时刻，它将推动早期癌症发现的飞速发展。血液测试的使用，能够使通过筛选方法首次发现的癌症数量增加一倍以上。它既可以与现有的护理标准筛查工具互补，又可以为许多类型的癌症（如卵巢癌，阑尾癌和肾脏癌）带来显著益处，而这些癌症目前尚无任何筛查方法。”
CNN发文宣称，这项前瞻性、干预性研究的主要发现表明：
- Thrive的血液测试可鉴定出没有任何病史的早期癌症患者。
- 可识别10个不同器官中的癌症，其中七个目前没有标准的筛查。
- 可在临床上肿瘤明显转移之前识别出癌症。确定的癌症中有65％是局部或区域性的。
- 血液测试结合影像学检查，以99.6％的特异性将假阳性结果降至最低。
- 这项血液测试癌症的技术，在临床上广泛推广后，成本将不会超过二百美元。大规模推广后，可能降到一百美元以下。
胰腺癌、胆管癌、胆囊癌、卵巢癌
等恶性程度较高的癌症为何无法早期发现？
癌症已经成为人类健康的头号杀手：全球每年新增的癌症患者近2000万，全国每年新增的癌症增长近500万，每个人一生罹患癌症的风险高达1/3。
目前，困扰癌症诊治最大的难题是如何早期发现、早期诊断癌症。绝大多数肿瘤，如果能够第一时间发现并积极治疗，都可以取得良好的治疗效果——早期乳腺癌、早期前列腺癌、早期甲状腺癌，甚至是恶性程度很高的肺癌、肝癌、肠癌、食管癌、胃癌等，如果能早期发现积极治疗，其治愈率都高达80%以上。然而，一旦错过早期发现的机会，肿瘤全身扩散、到处转移，变成了晚期癌症，那么绝大多数病友就几乎失去了治愈的可能性——晚期癌症的5年生存率不足10%，有的恶性程度高的癌症，5年生存率甚至不足5%。
最令人遗憾且恐怖的是，除了少数长在身体表面的容易早期察觉的癌症（如乳腺癌、皮肤癌等）以及少数已经有靠谱的体检手段可以早期发现（比如低剂量肺部CT用于筛查肺癌、胃镜肠镜用于筛查胃癌和肠癌、抽血化验PSA联合肛门指诊用于筛查前列癌等），大多数癌症无法实现早期诊断——即使你年年体检，依然难逃晚期肿瘤的魔爪；例如胰腺癌、胆管癌、胆囊癌、卵巢癌等恶性程度非常高的肿瘤，绝大多数患者发现的时候已经是晚期，
因为这些癌症不长在身体表面、早期又没有任何症状、且缺乏可靠的体检手段，因此是最凶残的人类杀手。一直以来，通过创伤小、操作简便、价格便宜且可以反复进行的技术手段来筛查癌症，从而实现早诊断、早治疗、高治愈的目标，是全世界肿瘤学家努力的方向。
肿瘤标志物升高就是癌症吗？“滴血验癌”试验揭密
这个划时代的“滴血验癌”试验，设计的非常严谨，因此乍看起来略有点复杂。每个参加试验的志愿者都是65岁-75岁没有得过癌症、也没有任何症状的女性，临床试验的负责人将向每一个参与的志愿者详细解释试验的经过、目的和重大意义，同时特地告知每个志愿者，除了第一次抽血化验以外，科学家还会随机抽签让一部分志愿者过一段时间再次回来抽第二次血，目的是为了减少误差、让结果更可靠（这么做的主要目的其实是为了降低志愿者不必要的焦虑，后文会详细介绍）。这个试验一共分成3个主要的步骤：
第一步，每一位参加的志愿者抽一管血、做全面的检测。检测的内容是16个最常见的致癌基因中61处最常见的突变位点，同时检测9个最常见的肿瘤标志物。入选的16个最常见的致癌基因是：AKT1、APC、BRAF、EGFR、CDKN2A、FBXW7、GRAS、HRAS、KRAS、FGFR2、PIK3CA、PPP2R1A、PTEN、TP53、CTNNB1，的确都是大名鼎鼎的致癌基因。入选的9个常见的肿瘤标志物是：AFP、CA125、CA15-3、CA19-9、CEA、HGF、OPN、Prolactin、TIMP-1，基本也都是耳熟能详的肿瘤标志物。经过检测如果查到有致癌突变或者肿瘤标志物明显升高，那么就定义这个志愿者第一次检测阳性。
这里要特别声明的是，由于不少良性的疾病、感染或者食物、运动等影响，很多健康人抽血化验肿瘤标志物也会轻微的升高，比如CEA正常值是5以下，经常有人体检发现CEA是五点几或者六点几，拿到报告单的那一刹那，不少朋友都“吓尿了”。其实，大可不必过度焦虑，这种情况，绝大多数时候都是正常的，不是癌症。这个万人试验里，美国顶尖专家定的标准是，肿瘤标志物相比于正常值上限升高16倍以上，才算初步的阳性。比如CA125，正常值上限是35，这项研究规定只有超过577的人，才会被初步认定为阳性。下次如果你自己体检化验发现CA125升到了五六十，甚至一百多，先不要急着回家写遗书，大概率是没病，不要自己吓自己。
第二步，对第一步抽血化验初步判定是阳性的志愿者（查到致癌基因突变或者某一个肿瘤标志物升高了16倍以上），连同一部分随机抽签而来的第一次抽血化验是阴性的志愿者，一起叫回来再次抽血，二次化验。之所以要把一部分第一次抽血化验是阴性的志愿者也叫回来，是为了缓解参与该临床试验的志愿者可能产生的焦虑恐惧以及随之后来的不良后果——“XX女士，您好。这都是提前和您说好的，我们之所以喊您回来第二次抽血化验，并不一定是第一次化验有异常，大家都是被随机抽签抽中的，不要太担心，回家好好休息、正常生活”。因为第一次化验即使是初步阳性，一大半志愿者不是真的得癌，可能只是误差，过早地把“不良的”、“不幸的”消息告诉她们，可能会导致志愿者焦虑、抑郁、失眠等，同时可能会让这部分志愿者过早地接受进一步的检查，有的甚至是有创伤的检查，导致不必要的花费甚至是意外的并发症。比如，要是第一次检测初步阳性的受试者，马上就如实告诉她，那么不少人可能等不及第二次结果出炉，就自己跑到医院去要求全身拍片子，甚至要求各种穿刺活检，徒增烦恼和开支。
第三步，如果第二次抽血化验证实了第一次的结果，也就是说这位志愿者连续两次抽血化验某个指标稳定地异常，那么就判断这个志愿者的确是检测结果阳性。接下来，更多专业的临床医生、肿瘤遗传学家等多学科专家将坐在一起讨论这个病人能获得的各项病例资料，如果专家团队觉得这个志愿者的确是潜在的癌症高危病人，就会把她叫回来做全身PET-CT等一系列检查，如果继续有阳性的发现，就按照常规规范流程安排后续的处理，比如穿刺活检、微创手术等。下面这个流程图，详细地介绍了每一步的操作步骤，并且详细说明了每一步所采取的对志愿者身体和心理的防卫措施：
好了，这么规模浩大且严谨细致的临床试验，最后到底结果如何？从2017年9月到2019年5月，一共有10006名志愿者报名参加了这项史无前例的癌症早期筛查试验。73名志愿者试验没开始就反悔退出了，12名志愿者被发现原来就得过癌错误报名了，还有10名志愿者中途退出了。因此，最后有9911名志愿者真正参加了这项试验。
滴血验癌有望成为新的早筛技术
第一轮血液检测下来，490名志愿者初步被判定为阳性——差不多接近5%的65岁-75岁之间的毫无症状和征兆的健康人，进行“滴血验癌”检测，初步结果是阳性的，其实比例并不低了。
第二轮血液检测结果出炉，490名初步阳性的志愿者中有134人被判断为阳性——不到30%的第一轮初步阳性的患者，第二轮会被判定为依然阳性。言外之意，即使是美国最顶尖的“滴血验癌”技术如果只检测一次，阳性的病人里有超过70%的人其实都是误诊。因此，该临床试验在设计的时候，故意让一部分阴性的病人一起来做第二次抽血检测，从而降低第二次抽血检测志愿者的心理焦虑、让她们放松，这样的做法是非常明智且人道的。否则这70%多第一轮被误诊的志愿者中，指不定有多大比例的志愿者要被活活吓尿呢。
第三轮，134名二次血检都被判定是阳性的高危志愿者中有127人按照专家建议接受了影像学检查，64人在PET-CT等检查中发现疑似的癌症病灶，这些人接受了后续的规范的处理，最终有26人确诊是癌症；这26人中，65%的患者都是早期，这些病人主要是肺癌、卵巢癌、淋巴瘤和肠癌患者为主，尤其是肺癌和卵巢癌。
9911名患者，接受了“滴血验癌”检测，一共发现了26名癌症患者，绝大多是早期癌症。那么，有没有漏诊的呢？当然也有。在入组这个临床试验的1年里，其实一共发现了96名癌症患者，还有24名患者是通过常规的规范体检发现的，这些病人多半是在参加“滴血验癌”的过程中，还没走完“三部曲”就出现了症状，或者自己主动跑去医院提前做了影像学检查，发现了癌症。因此，科学家认为前面提到的26名患者是首先通过“滴血验癌”流程发现的，后面的24名患者权且算她是通过常规规范体检发现的（其实“滴血验癌”如果顺利做完，有几个没准也可以被发现），剩下还有46个患者是两种方案都没有发现、像往常一样直到出现了症状才去医院检查、才确诊癌症。综合在一起，一共有96名癌症患者，有50名癌症患者通过“滴血验癌”联合常规规范的体检得到了早期发现、早期诊断，当然也伴随着早期治疗——也就是说，目前的“滴血验癌”联合规范体检，可以发现早期发现52%的癌症患者。下图是该临床试验详细的结果示意图：
综合而言，目前这个技术，总的特异性是很高的，大约在99.6%；总的阳性预测值是40.6%；在65-75岁没有症状的女性志愿者人群中，要早期发现1名癌症患者，大约需要筛查380人左右。当然，以上技术发明的时间大约是在2015年左右，在过去的五年里，“滴血验癌”领域又产生了许多新的突破，我国中山大学附属肿瘤医院徐瑞华院长、复旦大学附属肿瘤医院樊嘉院长等知名学者通过血液致癌基因甲基化、微小核糖核酸分析等手段，国外其他机构通过检测血液中针对肿瘤的免疫抗体等手段，进一步丰富了完善了相关技术。
我们有理由相信，在未来的5-10年里，最终将会有更靠谱、更划算、更简便的“滴血验癌”技术诞生，配合不断进步的影像学手段，可以早期发现和诊断越来越多的癌症患者。只有实现早期发现、早期诊断、早期治疗，才能从根本上提高恶性肿瘤的治愈率。
