對於新冠肺炎的藥物治療一直飽受爭議。3月18日，國家呼吸疾病臨床研究中心王辰、中國醫學科學院曹彬及武漢金銀潭醫院張定宇共同通訊在國際頂級醫學期刊《新英格蘭醫學雜誌》（NEJM ）上公佈了治療重症COVID-19成人住院患者的臨床試驗結果：
與常規治療相比，未觀察到洛匹那韋-利托那韋治療有益。
洛匹那韋-利托那韋治療重症COVID-19成人住院患者的試驗
近日，廣州市第八人民醫院感染科副主任李凌華、重症醫學科主任鄧西龍和黨委副書記張復春在《細胞出版社（CellPress)》的新期刊《Med》上公佈了在該院進行的洛匹那韋/利托那韋或阿比多爾臨床試驗結果。該研究（NCT04252885，名為ELACOI）是一項探索性隨機（2：2：1）對照試驗，評估了洛匹那韋/利托那韋或阿比多爾單藥治療輕度/中度COVID-19患者的療效和安全性。
DOI: 10.1016/j.medj.2020.04.001
該研究成功納入86例輕度/中度COVID-19患者，其中34例隨機分配接受洛匹那韋/利托那韋治療，35例接受阿比多爾治療，17例未接受抗病毒藥物作為對照。三組的基線特徵具有可比性，主要終點（SARS-CoV-2核酸的轉陰速率）相似（P>0.05）；次要終點（退燒率、緩解咳嗽或第7天或第14天胸部CT改善）無差異（P>0.05）。在第7天，洛匹那韋/利托那韋組中8例患者（23.5％），阿比多爾組中3例患者（8.6％）和對照組中的2例患者（11.8％）的臨床狀況從中度惡化為重度/危重（P=0.206）。總體而言，洛匹那韋/利托那韋組的12例患者（35.3％）和阿比多爾組的5例患者（14.3％）在隨訪期間發生了不良事件，對照組未出現明顯不良事件。
與支持治療相比，洛匹那韋/利托那韋或阿比多爾單藥治療對改善輕度/中度COVID-19住院患者的臨床結局收效甚微。
洛匹那韋/利托那韋與阿比多爾
洛匹那韋是HIV-1蛋白酶抑制劑，通常與利托那韋合用，以抑制細胞色素P450，增加洛匹那韋的半衰期。過去10年中，洛匹那韋/利托那韋已被證明對HIV-1療效良好且副作用有限。有報道稱，洛匹那韋在Vero細胞中對MERS-CoV有抗病毒活性（EC50=8µM）。此外，儘管缺乏有效的療效評估，但與111例既往接受利巴韋林治療相比，在症狀發作後的21天中，洛匹那韋/利托那韋組合與41例SARS患者的不良臨床結局（急性呼吸窘迫綜合徵或死亡）顯著減少相關（2.4％vs.28.8％（P=0.001）。
根據體外測試和以往的臨床試驗證明其對其他冠狀病毒有效，因此，洛匹那韋/利托那韋被視為治療COVID-19的一種選擇。阿比多爾是一種血凝素抑制劑，可以有效地阻止流感病毒與宿主細胞融合。此外，它還可以誘導免疫系統產生針對病毒複製的內源性干擾素，增強巨噬細胞的吞噬功能，並激活自然殺傷細胞。據報道，阿比多爾對所有流感病毒株（甲型、乙型和丙型），特別是甲型流感病毒（H1N1、H2N2、H3N3）均有效，安全且副作用少。還有研究顯示阿比多爾通過抑制SARS病毒的體外複製而具有直接的抗病毒作用。
臨床療效和安全性
廣州市第八人民醫院是COVID-19定點醫院，廣州COVID-19確診患者中有80％以上在該醫院治療。該醫院的探索性隨機對照研究（ELACOI），初步評估洛匹那韋/利托那韋或阿比多爾單藥治療輕度/中度COVID-19患者的療效和安全性。該試驗計劃招募125例患者，但由於廣州新病例很少且有效控制，最終招募了86位患者。
臨床試驗流程
洛匹那韋/利托那韋組SARS-CoV-2核酸轉陰的平均時間為9.0天（±5.0），阿比多爾組為9.1天（±4.4），而對照組為9.3天（±5.2），兩者之間無統計學差異（P=0.981）（表和圖2）。
SARS-CoV-2核酸轉陰時間無差別
治療7天后，洛匹那韋/利托那韋、阿比多爾和對照組咽拭子中SARS-CoV-2核酸轉陰率分別為35.3％（12/34）、37.1％（13/35）和41.2％（7/17），三組之間無統計學差異（P=0.966）（表）。
治療14天后，洛匹那韋/利托那韋、阿比多爾和對照組中SARS-CoV-2核酸轉陰率分別為85.3％（29/34）、91.4％（32/35）和76.5％（13/17），三組之間無統計學差異（P=0.352）（表）。
在21天的隨訪中，三組治療的咽拭子中SARS-CoV-2核酸累積轉陰率沒有統計學差異（圖3）。
SARS-CoV-2核酸累積轉陰率無差異
在其他次要指標方面，三組治療在第7天和第14天的退熱率、咳嗽緩解率和胸部CT成像改善率沒有統計學差異（P>0.05）。在第7天，洛匹那韋/利托那韋組的8例患者（23.5％）、阿比多爾組3例患者（8.6％）、對照組2例患者（11.8％），從輕度/中度臨床狀態惡化為重度/危重臨床狀態，無統計學差異（P=0.206）（表）。
患者治療臨床結局
為了排除從發作到治療的時間對臨床狀態的影響，我們比較了惡化為嚴重/嚴重臨床狀態[5天（IQR，2-8）]的患者與未惡化患者[4天（IQR，2-7）]從發作到治療的時間，沒有發現它們之間有任何顯著差異（P=0.619）。
隨訪期間，洛匹那韋/利托那韋組中有12例（35.3％）患者發生不良事件，包括腹瀉（9/34,26.5％）、食慾不振（5/34,14.7％）和ALT升高2.5倍以上（1/21,4.8％）。此外，阿比多爾組中有5例（14.3％）患者發生不良事件，包括腹瀉（3/35,8.6％）和噁心（2/34,5.9％）。對照組未見明顯不良事件。
值得注意的是，洛匹那韋/利托那韋組一位79歲的男性發生了嚴重的不良事件，其基礎疾病包括糖尿病和高血壓，在第3天出現嚴重腹瀉。該患者退出了這項研究，並在隨訪期的14天內檢測出SARS-CoV-2核酸陽性。該患者病情危重，接受了體外膜氧合（ECMO）。幸運的是，在本研究的觀察終點，他康復了，並不再需要ECMO治療。
特別注意，該研究有一定的侷限性：首先，樣本量很小。其次，該研究未招募重度或重度危重患者，也未納入有很多併發症而使不良結果風險增加的患者，未開展多中心臨床試驗。第三，該研究並未完全雙盲，可能在一定程度上影響結果。
儘管如此，作為一項前瞻性隨機對照試驗，該研究仍對臨床應用洛匹那韋/利托那韋和阿比多爾治療COVID-19患者有參考價值。
參考資料：DOI:
10.1016/j.medj.2020.04.001
