來源：知識分子 id:The-Intellectual 作者 邸利會
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- 編者按 -
據美國生物醫學與健康媒體STAT昨晚發佈的新聞，世界衛生組織在其網站“不經意”發表了一項在中國武漢進行的隨機對照雙盲臨床試驗的研究結果摘要，在接受瑞德西韋的重症試驗組病死率為13.9%，而接受標準治療的重症對照組為12.8%。Hazard rate為1.23；差異無統計學意義。這項關於瑞德西韋治療重症新冠患者的臨床試驗預期入組453名重症患者，但最終入組237例患者，有158名患者進入瑞德西韋試驗組，79人在對照組，但因無新患者入組提前中止。研究還顯示，瑞德西韋沒有明顯抗病毒作用[1]。
目前，這一摘要已從世界衛生組織的網站撤掉，不過STAT保留了其截圖。
對於數據被洩露，吉利德科學公司發言人稱很遺憾 “WHO過早發佈了該信息”，並強調該研究的研究人員“未許可發佈”，但也表示這些數據有望很快在同行評議的期刊上發表[1]。
吉利德科學公司首席醫療官Merdad Parsey隨後發表聲明稱，此信息已被刪除，因為研究人員還未允許發佈該結果。他還表示，“貼出來的摘要包含了一些對該研究不恰當的描述”。而且這項研究由於入組病例數太少而提前終止，無法“在統計學上得到有意義的結論”，因此研究結果“尚無定論”，儘管數據趨勢表明，瑞德西韋有潛在的療效，尤其對於發病早期即開始用藥的患者。Parsey還表示，該研究的可用數據已經提交給同行評審的期刊，這將在不久的將來提供關於此研究的更多詳細信息[2]。
英國利物浦大學研究人員 Andrew Hill 評論稱：“如果在如此規模的研究中瑞德西韋沒有療效，那麼說明瑞德西韋在重症感染人群中的總體療效有限。” Hill還建議，應該“將所有研究結果進行薈萃分析（meta-analysis），以期可以“從所有隨機試驗中平衡觀察瑞德西韋的療效”[1]。
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瑞德西韋是最有希望的，不少專家都曾這樣認為。2月底的時候，世界衛生組織助理總幹事布魯斯·艾爾沃德在考察武漢後也表示，瑞德西韋可能是唯一可以有效對抗新冠病毒的藥物。
不過，剛剛洩漏出的武漢臨床試驗的結果顯示，在治療新冠上，至少對重症，瑞德西韋沒有效果。
世界衛生組織其網站“不經意”發表的一項在中國武漢進行的隨機對照雙盲臨床試驗的研究結果摘要顯示，在接受瑞德西韋的重症試驗組病死率為13.9%，而接受標準治療的重症對照組為12.8%。Hazard rate為1.23；差異無統計學意義。圖源：STAT
此前已有報道稱中國兩項瑞德西韋針治療新冠成人患者的臨床試驗因找不到病人已經全部停止。在疫情肆掠全球的今天，武漢瑞德西韋臨床試驗無效的消息無疑令人失望。
另一方面，包括武漢在內，世界範圍內檢驗瑞德西韋安全性和有效性的臨床試驗，已經至少有7項，涉及病人上萬。
那麼，武漢的失敗意味著什麼？其它尚在進行中的臨床試驗怎麼辦？瑞德西韋之外，還有別的藥可以擔當起下一個“希望”麼？
圖說：目前全球開展的瑞德西韋治療新冠的臨床試驗。（圖片來源：吉利德公司）
不算太意外
自從疫情發生以來，很少有藥物被捧的這麼高。
從未上市的瑞德西韋，不僅被批准作為同情用藥，還得到了緊急授權（意味著醫生可以給一群人用，而不是個案批准），各國政府也開展了規模不小的臨床試驗，累計的參與人數至少過萬。
認為瑞德西韋最有希望，有一系列不錯的理由——
它不僅已經通過了臨床一期和二期，說明安全性是有保障的；而且，在細胞水平和動物模型上，對類似的冠狀病毒，如非典病毒和中東呼吸綜合症病毒，瑞德西韋也很有效。武漢病毒所的研究論文也證實，在細胞層面，瑞德西韋對新型冠狀病毒有很好的抑制效果。
除此之外，從機理上看，瑞德西韋雖然是針對埃博拉研發的，但因為屬於核苷酸類似物，作用靶點是病毒的RNA合成酶，而很多病毒的RNA合成酶具有相似性，所以這類化合物一般具有廣譜的抗病毒活性。
不過，失敗的因素始終存在。
首先，在重症治療上，靠藥物本身有一定的難度。
“還沒出院的重症幾乎用的是生命維護性的治療，更多要靠病人自身的免疫力。” 德泰邁醫藥科技有限公司創始人和董事長李浩告訴《知識分子》，“即使其它的臨床試驗證明瑞德西韋有效，它也不會是特效藥（比如像抗菌素殺菌那樣的），而只是起到緩解症狀、縮短感染週期和病程的作用。”
方恩醫藥發展有限公司董事長張丹也認為，重症的原因主要不是病毒複製，而是誘發了全身性的免疫反應，所以，從作用機理上看，瑞德西韋可能對輕中症更為有效。但新冠病情的弔詭之處在於，輕中症當中有80%是可以自愈的，那麼如果藥物有效，可能是可以加速症狀恢復時間，如果對20%轉重症的人有用，確證需要很大的樣本。
魔鬼往往還躲在細節裡。一位醫藥界的專家認為，因為瑞德西韋從來沒有被批准上市過，藥物劑量的把握以及給藥的時間窗口上都存在著不確定性。
“就等於你要建一個大樓，建得很漂亮，但是卻沒有地基。” 他說。
如果這個判斷正確，那可能會導致更大的錯誤，因為一些瑞德西韋的臨床試驗直接上了三期，就像武漢那樣。那麼，考慮到目前世界範圍內還有至少5項瑞德西韋治療新冠的臨床試驗，武漢的“無效”結果是否會影響到它們的實施呢？
《知識分子》接觸到的多位醫藥領域的專業人士均表示，因為存在較大的差異（包括試驗設計、入組標準、具體治療、觀察指標等），其它地方的臨床試驗不會受到武漢的影響，會繼續進行，直到結果發佈。
比如，引人注目的另外一項瑞德西韋的臨床試驗，由美國國立過敏與傳染病研究所（the National Institute of Allergy and Infectious Diseases，NIAID）資助並負責，在全球50個地點展開，首批入組了394名病人，是一項多中心、適應性、隨機雙盲對照的二期臨床試驗。與武漢不同的是，該臨床試驗採用了適應性平臺設計，後續可以再引入其它的藥物進行對比，在入組條件上也較為寬鬆。
不會對其它尚在進行的臨床試驗造成影響，這意味著，瑞德西韋也還沒被完全宣判死刑。從這些臨床試驗的設計看，5月底就會有初步的數據。到時，人們會有更大的信心來決定瑞德西韋的命運。
不過，李浩表示，即使後續瑞德西韋的臨床試驗全部無效，對製藥這個行當來說，也是正常的，因為平均來說，藥物成功上市的概率本來就不高——
從過往的經驗看，藥物臨床試驗從一期到三期，真正能夠成功的是差不多在10％~12％；就算是進入到三級臨床實驗，因為安全性的原因其失敗率是20%，因為有效性的原因失敗率是70%；即使公司自己認為有效，送至FDA，也有因安全和有效性兩個53%概率都不能通過的。
一個藥要成功上市，必須得經過重重考驗，瑞德西韋也不例外。
還有別的希望麼？
那麼，瑞德西韋之外，還有哪個藥可能成功呢？
“也不好說。” 張丹告訴《知識分子》，“我以羥氯喹為例，美國總統特朗普在推特上一說，全球人民振奮，但是美國人並沒有買他的賬。首先，特朗普團隊中抗感染最有經驗的人、聯邦首席傳染病專家福奇（Anthony S.Fauci）就說，這還只是大家的猜測，沒有確證。第二，美國三大醫師協會，包括心臟病相關醫學會集體反對用羥氯喹，因為可能會讓人猝死。所以現在美國FDA從未正式說可以用羥氯喹。”
的確，雖然目前已經發布了多項關於羥氯喹的臨床試驗數據，但結果並不一致，有顯示有效的，也有顯示無效的，而且它們有一個共同致命問題——樣本量都太少，不足以說明問題。
比如，在被特朗普 “吹噓” 的一項臨床試驗中，用阿奇黴素和羥氯喹聯合用藥，患者在第6天鼻咽拭子病毒轉陰率為100%，羥氯喹單藥的轉陰率為57.1%。但這個試驗的樣本量少的可憐，共36為患者，6例無症狀，22例有上呼吸道症狀，8例有下呼吸道症狀，而且不是隨機試驗。
而4月20日發表的一項預印本研究顯示，美國退伍軍人醫療系統、南卡羅萊納大學、弗吉尼亞大學的研究人員在對所有美國退伍軍人醫院因新冠肺炎住院患者使用羥氯喹和阿奇黴素的臨床結果之間的關聯進行回顧性分析後發現，羥氯喹並未顯示出任何益處，而且與標準護理組相比，接受羥氯喹治療的患者死亡人數更多。該研究分析的患者人數較多，共368人，但也非隨機雙盲試驗。
羥氯喹傳統上用於治療瘧疾和類風溼病，如關節炎。雖然在各種研究中，該藥物已證明具有抗病毒活性，能改變免疫系統活性，並且在適當劑量下有安全性，但該藥物並非沒有風險，因為即使短期使用也會引起心律失常，癲癇發作，皮膚病學反應和低血糖症。
4月初，美國國立衛生研究院啟動了檢驗羥氯喹的隨機對照雙盲試驗，計劃入組500名住院病人。
同樣是在4月初，美國華盛頓大學醫學院開展了規模達5.5萬人的預防性氯喹／羥氯喹臨床試驗，意在保護處於感染風險中的醫務工作者。
“這個是預防性用藥，而且劑量要低很多。不是用來治療的。” 李浩強調。
“目前來說，真的沒有什麼藥是好的，我個人比較偏向於羥氯喹，但目前也是沒有看到好的數據，都是小樣本。我覺得羥氯喹應該是預防性給藥，不要等到症狀出來才給，因為這個病毒是‘出道即高峰’，有了症狀再給藥就晚了。” 前述專家說。
最近，美國國立過敏與傳染病研究所的研究似乎支持早用藥的看法。該所研究人員用兩組共12只恆河猴感染模型，做了瑞德西韋的對照治療，結論是“在感染早期開始用瑞德西韋治療對感染新冠的獼猴具有明顯的臨床益處；這些數據支持對新冠患者在早期進行瑞德西韋治療以預防發展為嚴重的肺炎”。
美國乃至其他國家的醫生已經在臨床一線使用羥氯喹，但只有非常有限的臨床數據支持其有效性。開展嚴格的臨床試驗變得尤為迫切。
從美國的臨床試驗網站看，至少有35項相關的臨床試驗，從美國、法國、希臘、西班牙、德國、意大利，到埃及、巴西、越南、泰國，有關氯喹或羥氯喹的臨床試驗正轟轟烈烈地開展。
參考資料
1.https://www.statnews.com/2020/04/23/data-on-gileads-remdesivir-released-by-accident-show-no-benefit-for-coronavirus-patients/
2. https://www.gilead.com/news-and-press/company-statements/gilead-sciences-statement-on-data-from-remdesivir-study-in-patients-with-severe-covid-19-in-china
