在蛋白的生命週期中，人熱休克蛋白家族 (Heat Shock Proteins, HSPs) 與腫瘤、惡性炎症、神經退行性疾病等均具有直接關係，HSPs家族核心成員Hsp90被視作極具前景的新型藥物靶標和腫瘤生物標誌物。Hsp90屬於分子伴侶蛋白，需要通過蛋白-蛋白相互作用（PPI）與不同的輔助伴侶分子（Co-chaperones）結合來實現對不同種類的客戶蛋白的精確調控。其中，細胞分裂週期蛋白37（Cell division cycle protein, Cdc37）是一種重要的輔助伴侶分子，可以特異性地識別蛋白激酶，通過Hsp90-Cdc37-Kinases體系穩定蛋白激酶的催化域結構並調控其成熟過程。與傳統的Hsp90 ATPase競爭型抑制劑相比，阻斷Hsp90-Cdc37相互作用可以選擇性地影響特定的蛋白激酶類客戶蛋白，而非全部的Hsp90客戶蛋白，以此來避免並克服Hsp90 ATPase競爭型抑制劑在臨床上表現出的毒副作用。因此，Hsp90-Cdc37蛋白-蛋白相互作用可能成為一種新型且有效的癌症治療靶標。近日，
中國藥科大學的尤啟冬教授（點擊查看介紹）課題組通過合理設計Hsp90-Cdc37 PPI小分子調控劑，首次闡明瞭其相互作用的結構特徵並獲得了特異性小分子抑制劑。在本課題研究早期，由於無特異性的Hsp90-Cdc37 PPI抑制劑報道，以Hsp90-Cdc37-Kinases體系為靶標的調控劑研究十分困難。為解決這一難點，課題組基於Hsp90-Cdc37相互作用過程中的動態識別位點，建立了針對Hsp90-Cdc37相互識別特徵的調控劑設計新方法，首次獲得了具有明確結合位點的特異性小分子調控劑DDO-5936。DDO-5936結合於Hsp90非ATP位點的Glu47，在不影響Hsp90 ATPase功能的同時高效抑制Hsp90-Cdc37 PPI，從而選擇性地抑制蛋白激酶，而對Hsp90的非激酶類客戶蛋白無影響，最終實現對腫瘤細胞的抑制活性。DDO-5936的發現不僅驗證了Hsp90-Cdc37相互作用過程中的關鍵識別位點，同時證明了特異性調控Hsp90-Cdc37 PPI可以實現對Hsp90激酶類客戶蛋白的選擇性抑制，為以Hsp90-Cdc37-Kinases體系為靶標的抗腫瘤藥物研發提供了具有可行性的理論基礎。
DDO-5936作為探針分子表現出了較強的親和力、特異性和低毒副作用，然而其血漿及肝微粒體不穩定性、水溶性、藥代性質等卻限制了其作為藥物分子的進一步開發。為了解決DDO-5936的理化性質及成藥性問題，基於DDO-5936的化學結構及其結合模式，課題組將DDO-5936的母核區域化分割為四部分進行了多輪結構優化，全面的構效關係研究表明化合物18h具有更強的體外親和力，更好的血漿穩定性、肝微粒體穩定性和更優的藥代動力學性質，最終實現了此類化合物的體內口服有效性。
以上研究成果近期發表於Science Advances [1]和Journal of Medicinal Chemistry[2]雜誌上，文章的第一作者為尤啟冬課題組的王磊博士。
