►1990年中方與CIBA公司就合作事宜談判
導語：
20世紀80年代初期，中國與WHO關於青蒿素類抗瘧藥的合作不了了之，而在這個歷時幾年的談判中，由於中國對國際藥品政策的不甚瞭解以及國內的各種條件所限等種種因素，中國錯失了青蒿素類衍生物在國際上申請專利的最好時機，而當時青蒿素及其衍生物的發明已經公開。不過中國一直在努力保護著發現青蒿素類抗瘧藥知識產權的同時也在為青蒿素類藥物尋求走出國門的路徑。
在青蒿素指導委員會已完成國內藥物註冊而尚未轉入市場開發就被終結之際，國家科委承擔青蒿素類藥物國際市場開拓的組織和協調的任務。在80年代末期，國家科委聯合有關部委發佈了《關於加快青蒿素類抗瘧藥物科研成果推廣和出口創匯的通知》隨後又單獨下發了《關於申請承擔青蒿素類抗瘧藥物國際合作的通知》等組織有關單位承擔青蒿素類藥物國際合作項目。雖然當時參與其中的公司有近十家，但是最為成功作為典範的當屬軍事醫學科學院研發的複方蒿甲醚。複方蒿甲醚可以說是我國第一個嚴格按照國際標準開發、擁有自主知識產權的一種青蒿素類複方藥物。
2018年是中方就複方蒿甲醚與諾華（最初合作時為CIBA公司，後被併入諾華）近30年合作協議的結束之年。合作成功的20年來，這個藥物在諾華銷售了8.5億人份，印度的仿製藥也有10億人份，中方獲得該藥的專利費收入已接近2000萬美元。不過這個藥物最初是如何走向國際的，其中又經過了怎樣的險情，焦岫卿研究員曾生動地為我們講述了這一段往事。
在本文修訂之際，驚聞焦岫卿老師於兩月前因病離世，謹以此文紀念！
隨著科技體制改革的不斷深入，如何把科研成果儘快轉化為產品，形成社會生產力，並形成良性循環，即不伸手向上要錢，靠自己養活自己，瘧疾室全體科技人員認真研究分析抗瘧藥開發現狀，一致認為國內市場很小，國內瘧疾病人僅佔世界的0.3%，而國外是廣大的市場，瘧疾年發病3～5億，死亡100～150萬人，我們手中有國際上一流的科研成果，何必手捧金飯碗要飯吃呢！？為了徹底改變這種困境，我們下決心走與國際合作道路，一定要把抗瘧藥打入國際市場。
——焦岫卿
受訪人 | 焦岫卿
訪談人 | 黎潤紅
責 編 | 程 莉
知識分子為更好的智趣生活 ID：The-Intellectual
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訪談時間：2012年8月11日下午
訪談地點：軍事醫學科學院焦岫卿家
黎潤紅（下簡稱為“黎”）：當時是怎麼將抗瘧藥打入國際市場的？
焦岫卿（下簡稱為“焦”）：雖然當時我們對國外藥品註冊技術要求有所瞭解，但比較膚淺，想的比較簡單，認為有好姑娘不愁嫁不出去，然而事實並非如此。我們找到國外許多生產抗瘧藥的廠商，他們均因怕經營中國抗瘧藥而影響原有抗瘧藥銷售，拒我們於門外。後來我們通過經貿部成套公司與我國有關駐外使館聯繫直接賣藥，但因我國研製的藥物不符合國外註冊標準和未在所在國註冊而未能如願；於是我們想派專家帶藥直接做臨床觀察，通過臨床效果來擴大影響，促進我國抗瘧藥打入國際市場。
第二天，德國生產抗瘧藥的廠家在尼日利亞《青年報》上發表文章，說中國的抗瘧藥雖然好，但實驗室研究不符合GLP（Good Laboratory Practice，良好實驗室管理規範），臨床研究不符合GCP（Good Clinical Practice，臨床試驗規範標準），生產條件不符合GMP（Good Manufacturing Practice，藥品生產質量管理規範）。這篇文章的發表，使本來搞的紅紅火火有較好前景的工作化為烏有。
黎：那後來又怎麼繼續開展國際化的工作呢？
焦：1988年7月我回國，任瘧疾研究室主任，回聘周義清副教授繼續擔任複方蒿甲醚項目負責人，聘請周克鼎同志任抗瘧藥研發顧問。三人經過反覆研討，近些年來探索將抗瘧藥打入國際市場過程使我們逐漸冷靜下來，並認識到單靠主觀願望是行不通的，我國抗瘧藥不能在國外註冊，進不了國外市場，不是國外有意壓我們，主要是我們的藥品確實存在先天不足而沒能達到國際公認的標準，我們不能再怨天尤人，必須以科學的態度，實事求是地按藥品的市場規律辦事。然而當時國內尚無GLP實驗室，GCP臨床試驗基地和GMP生產廠家。其次當時國內經濟實力也達不到這些條件。眾所周知，抗瘧藥的研究同其他藥品一樣，出成果的週期長，耗資巨大，國外開發一個商品藥需數億美元，甚至十幾億美元，按當時的國力我們根本達不到。第三，我們沒有銷售網絡渠道，也沒有國際認同的醫藥公司和從事藥品國際註冊的專門人才。在這種情況下，必須依靠國家的政策，藉助於外貿公司力量走與國際大公司聯合的道路。因此在周克鼎同志引領下，二週和我三人多次向國家科委、國家醫藥總局和國家衛生部建議。
國家科委社會發展司採納了我們的意見，與我們多次討論技術細節。1989年上半年，由國家科委牽頭，會同國家醫藥總局、衛生部、農業部和經貿部共同召開了“關於推廣和開發青蒿素類抗瘧藥國際市場”的工作座談會，周克鼎同志以前523辦公室秘書和青蒿素指導委員會辦公室負責人身份參加了這次會議，在會上他詳細闡明瞭我們的觀點，並得到與會者的一致認可。會議決定抗瘧藥國際開發歸國家科委負責，從此推廣和開發青蒿素類抗瘧藥國際市場工作在國家科委領導下統一對外。1989年下半年，國家科委社會發展司分別與中信技術公司等國內幾家大型國有外貿公司簽訂了“開拓青蒿素類抗瘧藥國際市場合同”。
黎：當時是“開拓青蒿素類抗瘧藥國際市場合同”，是如何選定的複方蒿甲醚？
焦：中國科學院上海藥物所研製的蒿甲醚早已轉讓給昆明製藥廠生產。在周克鼎同志的牽線和協調下，軍事醫學科學院微生物流行病研究所研製的本芴醇於1987年也轉讓給昆明製藥廠生產。還是在周克鼎同志協調下，軍事醫學科學院微生物流行病研究所和昆明製藥廠聯合開發複方蒿甲醚，於1987年3月由我和寧殿璽分別代表研究所和課題組與薛德華廠長和劉羊華副廠長代表的昆明製藥廠簽訂正式協議，而且兩家合作愉快，建立了良好的合作關係。
1989年，中國國際信託投資公司（集團）所屬中信技術公司李加誠、王菊生和劉天偉曾多次到軍事醫學科學院微生物流行病研究所與我、周義清和周克鼎商討蒿甲醚在巴西註冊以及與法國羅納普朗克公司聯合進行蒿甲醚國際註冊和銷售事宜，焦和二週曾協助中信技術公司為國外註冊所需而製作“青蒿素及其衍生物技術資料錄像帶”。
為進一步加強雙方合作，我和周義清、周克鼎三人多次到中國國際信託投資公司總部國際大廈，先後與中信技術公司鄧質方襄理、李同舟副總經理和中國國際信託投資公司副總經理王軍談過我們的想法和進一步合作的意向。王軍副總經理當場明確表態：“是好事，公司全力支持”。根據王總的指示，鄧質方代表中信技術公司到微生物流行病研究所共同協定合作開發抗瘧藥國際市場。因我們與昆明製藥廠和中信技術公司已建立良好合作關係，故於1990年就複方蒿甲醚與瑞士CIBA-GEIGY公司接觸時，三家很自然地組成科工貿聯合體，發揮各自優勢一致對外。
►1991年時任中信技術公司副總經理的鄧質方與國家科委叢眾及昆明製藥領導見面支持複方蒿甲醚的合作
開始並沒選擇複方蒿甲醚作為與CIBA公司合作研發的首選藥品，因當時該藥正處在研究的後期，尚未拿到新藥證書。當時主推蒿甲醚和青蒿琥酯，但更偏重於青蒿琥酯，因其研究資料比蒿甲醚完善，特別是片劑資料，且青蒿琥酯臨床前研究工作由微生物流行病研究所做的，可信度更高。而在國外公司眼裡，這些研究資料均不被認可。就藥品註冊而言，這些資料只是參考而無實際應用價值，因其不符合GLP、GCP和GMP；況且這兩個品種均無專利保護，如代銷必須先註冊，現有的資料不能用，必須重新做，其所耗財力和時間與開發新藥無差別。
當時微生物流行病研究所研成的抗瘧藥中，只有磷酸萘酚喹和複方蒿甲醚兩個品種能夠拿得出手，且研究資料尚未公開發表。磷酸萘酚喹由於我的堅持沒有列入與國際聯合研發日程，其因有三：首先，磷酸萘酚喹一旦研究成新藥，其成果屬軍隊且為戰備而研製，拿它與國外合作軍隊不會批准；
其二，從磷酸萘酚喹已有的研究資料來看，已顯示它突出的特點，特別是預防瘧疾效果更令人欣慰，因為我們姓軍，到任何時候不能忘記軍事需要，必須留有後手；其三，我們考慮到軍口走出去很困難，所以才採取迂迴戰術，走國家科委這一通路。複方蒿甲醚則不同，因組成複方的兩個單藥均為昆明製藥廠所有，其複方是兩家共同研製的產品，在研發過程中原料藥供應和研究經費均來自昆明製藥廠，況且在兩家簽署的聯合開發複方蒿甲醚的協議中明確規定“在成果轉讓條件相同的情況下昆明製藥廠有優先權”。雖然複方蒿甲醚也屬軍隊正在研究的品種，但其份額有限，加之國家的支持，軍方也容易批准放行；推出複方蒿甲醚對昆明製藥廠和微生物流行病研究所均有利，加之複方蒿甲醚研究資料沒公開發表，可申請專利，這點正是國外大公司所要求的。
當中方（微生物流行病研究所、昆明製藥廠和中信技術公司）的複方蒿甲醚與瑞士CIBA公司接觸時，雙方很快明確了合作意向。首先簽訂保密協議後，中方提交複方蒿甲醚技術資料，瑞方評估後，通知中方於1991年4月來北京與中方簽訂第一階段協議。
黎：複方蒿甲醚可以說是中國第一個走向國際化的藥物，當時沒有什麼經驗，談判過程中是否有什麼困難？
焦：在與CIBA公司的國際合作中遇到許多坎坷和關口。
首先遇到的是複方蒿甲醚國際專利的申報。正當CIBA代表團準備來北京繼續磋商並簽署第一階段協議之前，中方從CIBA方面獲悉，世界衛生組織（WHO）於1990年12月14日出版的文冊中披露了複方蒿甲醚內容。按照專利的新穎性、創造性和實用性的要求，技術資料一經公開就失去了申請專利的條件。為此CIBA派專人來華與中方商討解決辦法，經查實此次失密是由WHO失誤造成的，根據“保護工業產權巴黎公約”和中國專利法第24條第3款規定，“他人未經發明人同意而洩露其內容的，其專利申請的有效期可延長6個月”。照此計算複方蒿甲醚申請國際專利的最後日期是1991年6月14日，即到最後期限只剩下45天。CIBA明確表示，如果複方蒿甲醚不能如期申報國際專利，則合作將終止。
然而這45天，首先要拿到WHO證明，說明申請專利延期6個月的有效性，而且必須留下21天作為國家貿促會專利代理部進行專利文本翻譯和在國外提交文本的時間。在這樣短的時間內，既要完成專利文件準備，又要通過包括軍隊總後勤部在內的一系列審批手續，難度可謂極大。如果按部就班，就等於自動放棄，而我們的技術資料對CIBA已經公開，雖然與CIBA有保密協議，但責任在中方，後果不堪設想。為了國家利益和挽救幾十年的辛勤研究成果，所領導和項目全體同志全力以赴，加緊工作。
為了拿到總後勤部同意的批件，當時我們所王紹山所長，所科技處賈啟中處長（在總後衛生部工作過）和分管我所的副院長林炳廂（在總後司令部工作過）親自出馬，跑機關找首長。在總後衛生部和司令部機關具體辦事的同志和部領導的支持下，破了常規，急基層之所急，2天就辦妥了一系列批准手續。國家貿促會專利代理部的同志們晝夜奮戰，3天就完成了申報國際專利文本準備及翻譯工作。此時離專利申請有效期還有兩天，把所有文件遞交到有關國家和地區。國際專利申報成功，充分顯示中方人員的組織才能和辦事高效率，也受到CIBA高度讚譽。
第二，關於複方蒿甲醚的臨床效果、組方比例和臨床使用方案的科學性問題。
►軍事醫學科學院微生物流行病研究所焦岫卿（後排中）和李福林（後排右）等在海南臨床試驗
黎：那在他們提出了這些要求之後，中方是怎麼做的？
關於儀器設備，此次檢查主要看與試驗有關的，如自動生化分析儀，血球計數儀，血小板計數儀和尿分析儀及心電圖機，特別是前四種一定要有書面文字的操作規程放在相對應的儀器邊，操作規程就是從準備開始，再到每一步操作直到結束完成，按先後順序逐條寫出來，也就是說這部分把儀器使用說明書抄下來即可；同時這些儀器的維修保養記錄及參加海南省聯檢記錄準備好，預計一週的時間便可完成。
再有就是病房及床位數的事情，因為每個病人均需住院觀察28天，床位數最高時可能需要50張床，這點CIBA來檢查時必問的，也是我擔心的。沒等我講完，薛寶山院長立即表態“保證有足夠的床位”。我接著說到病房的另一個問題是消毒、殺蟲和防蚊，因病房已有紗窗，病床均有蚊帳，消毒和殺蟲定期進行。CIBA檢查時如提及說清楚就行了。
►1993年，軍事醫學科學院微生物流行病研究所焦岫卿（右1）、周義清（前排左1）和的CIBA所派人員在海南合影。
準備工作有了1993年的經驗，各種準備更有針對性，故在短時間內完成了各項準備工作。與1993年不同，臨床試驗方案和病例書寫格式，CIBA採納中方專家意見，病例記錄由1993年的119頁減少至1994年的17頁，而且更合理也更直觀。如反映藥效兩個指標體溫和原蟲檢查都集中在1頁，從給藥前，到給藥期，再到給藥後各天定時檢查結果一目瞭然，過去散落在整個病歷記錄中，想要了解檢查結果需將病歷從頭翻到尾。
在關於中方建立的本芴醇藥代動力學方法和檢測結果準確性的問題上，我們連續闖過三關。
第一關，根據CIBA顧問奧地利人W.H.Wernsdorfer教授的安排，本芴醇藥代血樣分析，按中方建立的方法同時在北京（由盧志良高級實驗員負責的）藥代動力學實驗和設在馬來西亞檳榔城的WHO臨床藥理檢測中心實驗室進行。實驗結束後，雙方公佈各自實驗結果時，發現兩地相差懸殊。檳榔城藥理檢測中心檢測的血濃度大部分是低的，小部分為“0”，而中方則絕大部分為高濃度，個別為低濃度，並與以前的結果一致；由此導致外方懷疑中方建立的方法是否正確，進而引起CIBA對複方蒿甲醚評價結論的懷疑。為了闖過這一關，中方專家經過認真討論，面對嚴峻形勢主動出擊，迎接挑戰。因此中方建議CIBA總部專家主持召開專家討論會，在會上兩個實驗室分別報告各自的實驗操作過程，經過雙方專家座談討論和相互詢問啟發，檳榔城藥理中心承認他們工作有誤，從而確認中方的方法是正確的，在此過程中曾美怡教授是有功之臣。
第二關，儘管如此，CIBA仍有人懷疑其真實性，接著而來的是第二關，用雙盲法進一步驗證，結果再一次證明中方的方法和結論是正確的。
第三關，CIBA提出中方的試驗條件和操作不符合GLP，需派專家來北京考察，中方再一次接受他們的要求，同意CIBA派專家來北京考察指導。中方由滕翕和教授，曾美怡教授和盧志良做準備迎接檢查，CIBA派Degen博士到軍事醫學科學院微生物流行病研究所藥代實驗室進行考察並與中方人員共同操作，Degen博士認為“北京實驗室及其操作”基本符合要求。由此CIBA決定本芴醇藥代分析由北京實驗室獨家承擔。
由於專利申報和科研工作不斷進展，排除了各種干擾，有力地配合商務談判，推動了雙方合作協議的達成，於1994年9月20日中秋節之夜雙方在最終協議上簽字。
►1994年9月20日中瑞雙方簽署專利實施協議
►1994年複方本芴醇國際合作總結研討會
黎：複方蒿甲醚與國際合作成功，中方的主要經濟利益有哪些？同時您認為還獲得了其他的什麼利益？
焦：根據協議，CIBA一次性支付中方複方蒿甲醚前期科研補償費150萬美元，分期支付中方本芴醇停產補償費50萬美元，按課題支付複方蒿甲醚合作研究經費100萬美元。
按協議，在專利有效期內每年按複方蒿甲醚淨銷售額4%作為中方專利許可使用費提成20年，按專利地區年銷售額的2%作為中方額外科研經費提成15年，此外根據協議複方中的兩個原料藥由中方獨供，估計此項可獲得年效益700萬美元。根據有關部門證實，作為新藥對外合作所獲得經濟效益居全國之首。作為微生物流行病研究所至1994年底應得各項經費209.25萬美元，已到位178.85萬美元。
►1995年在瑞士諾華公司巴塞爾總部舉辦的國際臨床試驗研究討論會上，軍事醫學科學院微生物流行病研究所焦岫卿、周義清（左1、2）和中信技術公司毛菊英（右1）與英國抗瘧藥研究學者N. White教授在一起。
其他方面就是：
首先，複方蒿甲醚從國內三類藥上升為國際水平新藥，複方蒿甲醚在我國取得的是三類新藥證書，通過CIBA合作並按國際註冊標準進行補充完善研究，在1995年瑞士Basel國際臨床試驗研究討論會上各國專家的評審，證明覆方蒿甲醚特點突出，優於世界同類產品。
第二，科技人員經受了考驗和鍛鍊，得到了提高。在4年多的合作中，與國際先進水平接軌，使科技人員開闊了眼界，增長了才幹，瞭解和學習了國外的先進技術，找準了自身的差距，同時也明確了我們自己的優勢和潛力，從而增強了我國抗瘧藥走向世界的決心和信心，如我們在複方蒿甲醚臨床和藥代動力學的研究中，受到了嚴峻的考驗，從中得到了鍛鍊和提高，特別是臨床研究工作跨入了國際先進行列。
抗瘧新藥的研究工作基本上走出困境，走上了良性發展道路。從與CIBA合作到1994年底，從CIBA獲得科研經費85萬美元，由於經費比較充足，首先改善了實驗條件，先後購置了自動生化分析儀、血球計數儀、高壓液相儀、保溫水箱、二氧化碳孵箱、尿分析儀和電腦等大型儀器設備，基本上滿足了新藥研究的需要。其次支持新的探索研究課題2個，促進科技發展。再有就是外請和回聘專家9名，促進學科發展，人才培養和協作攻關能力。總之，由於有了比較充足的經費，使我們的科研工作從“求生存”步入“自我發展”階段。
促進了軍事醫學研究課題進展。因為我們姓軍，軍事效益、國防建設在我們心目中始終占主導地位。我們無論改善條件高科研，還是搞開發，其主要目的是落實到軍隊建設上。如我們承擔的全軍“85”指令“瘧疾防治藥物研究”項目，在1995年上半年全軍檢查時，其研究進展在全軍名列前茅，列軍事醫學科學院總部指令課題第一名。之所以能比較好地完成任務，其原因之一就是從外來研究經費節餘中拿出20萬元彌補上級撥款的不足，使我們能及早拿到新的更好的抗瘧藥磷酸萘酚喹，正是拿到這個藥物，就瘧疾防治而言，我們敢說治能治的好，防能防的好，在瘧疾防治上敢立軍令狀。
黎：複方蒿甲醚的成功對後來的藥物研發有什麼幫助？
焦：需要按照國際標準進行新藥研究才能進入國際市場。
黎：在這個漫長（當時中國的條件）又簡短（用很短的時間完成）過程中，您怎麼看待這個過程以及中外合作方式的？
焦：我個人有幾點體會：探索把我國研製的抗瘧藥打入國際市場的想法早於1984年，到1994年與CIBA公司聯合花費十餘年時間，如從1990年開始與CIBA接觸到1994年最終協議簽字也用了4年半的時間。經過幾十年的不斷探索，特別是這4年多持續的艱苦努力，克服種種困難，排除來自內部和外部的各種干擾，沒有十足的拼勁和堅忍不拔的頑強精神，要想取得成功是不可能的。然而若使我們藥品打入國際市場，取得規模效益，最重要的是以科學態度，實事求是按藥品本身規律辦事。
其次，高水平的科技成果，優質的科研工作和獲得國際專利保護是複方蒿甲醚與國外合作成功的最關鍵的根本因素。雖然當時我們國家沒有GLP實驗室，GCP臨床試驗基地，但我們所做的科研工作，經CIBA按GLP和GCP標準重複試驗，都取得與我們以前的試驗結果完全一致的結論，從而得到外方專家的信任和尊重。
第三，CIBA是一個講誠信的跨國公司，在科學麵前實事求是，一絲不苟，是一個值得信賴的合作伙伴。作為合作伙伴和朋友，在複方蒿甲醚申請國際專利中，由於中方的責任給申報國際專利帶來困難，CIBA沒有指責，而是與中方共同想辦法，給中方出主意來彌補；作為合作伙伴，CIBA能夠體諒中方的條件，沒有苛刻要求，CIBA對科學家的尊重和對中國科學家成果的愛護是發自內心的。CIBA對中方的GLP和GCP檢查，對所涉及檢查能基本滿足即可，當時對於初步瞭解GLP和GCP的中方人員能體會到這一點，特別是當我真正瞭解GLP之後，也即從1996年到2003年系統研讀美國GLP和GCP相關文件，2004～2007年在廣州新南方公司建立GLP實驗室並於2007年11月獲國家認證後，更深知CIBA公司人員當時對待中國科學家和試驗條件的態度是多麼可貴。然而對複方蒿甲醚試驗結果的真實性和可靠性絲毫不放過，必須求證，因此才有前面提到的關口，當發現自己錯了時，也敢於承認，顯示出真實的實事求是科學坦誠態度。
第四，從整體利益出發，科工貿三方緊密結合，揚長避短，在對外談判工作中發揮整體優勢，對內妥善處理各方利益。
複方蒿甲醚的成功，開創了從科研後期即與國外大公司合作的先例，隨著我國經濟實力的增強，科學技術的進步，可能會有更多更好的途徑，使新藥走向國際市場，其中也包括直接到國外註冊銷售我們的產品。
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