东汉末年，群雄并起，军阀割据，孙权之所以能在长江以南占领三分之一天下，除了凭借自己的聪明才智外，还和自己手下四位大都督的功劳有关。孙权手下有四位大都督，分别是陆逊、吕蒙、鲁肃和周瑜。其中吕蒙最受孙权器重。
吕蒙的姐夫邓当原先在孙策手下当兵，有一回邓当出兵平定山越叛乱，在交战中看到吕蒙的身影，原来是吕蒙偷偷摸摸混进队伍中，随大军作战。邓当多次呵斥吕蒙回家，吕蒙不听。邓当无奈，事后把这件事告诉了吕蒙的母亲，吕蒙说自己已经十六岁了，想像姐夫邓当一样建功立业，不想在家整天胡混，后来吕蒙便在姐夫邓当军中做事。当时，邓当军中有名小吏，经常诽谤污蔑吕蒙和邓当，吕蒙一恼之下，便杀了他。杀了人之后，吕蒙不想连累姐夫，于是就到校尉那里自首。校尉袁雄看吕蒙胆大、正直、有气节，便向孙策求情，希望能从轻处罚吕蒙。孙策见到吕蒙后，不仅没有处罚他，还让他做自己的侍卫。
公元208年，孙权攻打江夏黄祖，任命吕蒙为先锋。黄祖派水军都督陈就率兵反击，吕蒙带领先锋部队，身先士卒，率先冲破对方的防御，斩杀陈就。孙权带领大军从陆地上包抄黄祖，黄祖不敌，被孙权骑兵所杀。江夏一战胜利后，孙权论功行赏，首功为吕蒙消灭黄祖水军，封吕蒙为中郎将，赏赐给他很多财物。
公元214年，孙权在吕蒙的建议下攻打皖城。刚开始，孙权询问各位将军如何才能拿下皖城，大部分将领的意思是，先制造攻城工具，然后在正面强攻。吕蒙认为皖城一战，应该速战速决，不能留给敌人任何喘息的机会，孙权最终采纳了吕蒙的意见。按照吕蒙的意思，以甘宁为督军，吕蒙则率领吴军的精锐部队做策应。早上，战斗刚一打响，吕蒙亲自擂鼓助威，吴军将士个个斗志昂扬，只用了半天的时间，便攻破了皖城。曹操曾派张辽援助皖城，没成想刚走到半路，皖城就丢失了。
荆州，在军事战略位置上具有别天独厚的优势，对孙权来说，荆州更是东吴的门户。孙权派吕蒙率领二万大军，攻取荆州的桂阳和长沙。之后，吕蒙又设计哄骗零陵的太守郝普，说刘备已经被孙权包围，郝普以为刘备大势已去，便开城投降了。
公元217年，鲁肃因病去世，吕蒙继任大都督。吕蒙一方面和关羽来往密切，另一方面积极谋划夺取荆州全境。两年后，吕蒙假装自己生了重病，要回老家看病，当时关羽正在和曹仁打仗，便把防守吕蒙的部队抽调到前线。吕蒙和孙皎成功攻取荆州南郡，降服麋芳等人。关羽看荆州已失，逃到麦城，在漳乡被吴军生擒。
吕蒙成功夺取了荆州，为东吴立下了大功，但他自己却在此战中旧伤复发，年仅四十二岁就去世了。在吕蒙生命的最后一段时光里，孙权把吕蒙接到自己寝宫里居住养伤，为了早晚能看他两眼，便在墙壁上凿上小孔。看到吕蒙病情有所好转，孙权竟欢呼雀跃，大赦天下；看吕蒙病况直下，孙权忧心忡忡，寝食难安。吕蒙去世后，孙权命五百人为其守灵，由此可见孙权对吕蒙的器重。毛主席读三国时，曾感慨解放军的将领应该向吕蒙学习。
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