作者丨馬丁 謝幸 李雙 楊煥 高晨燕 蘭奮 許嘉齊
2018年4月28日，國家藥品監督管理局（簡稱國家藥監局）有條件批准用於預防人乳頭狀瘤病毒(HPV)持續感染、宮頸病變及宮頸癌的九價疫苗在中國大陸上市。涉及該疫苗的一些相關問題引起社會廣泛關注，本文就公眾重點關注的問題從專業角度進行解答，希望對中國廣大醫務人員和疫苗接種者給予科學用藥指導。
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高危型HPV感染導致宮頸癌發生是
“常見病毒感染的偶發事件”
目前流行病學證據表明，中國每年宮頸癌新發病人數僅次於印度佔全球第二。高危型人乳頭狀瘤病毒持續性感染是引起宮頸癌前病變和癌變的獨立危險因素和必要條件。
HPV主要通過性生活傳播，但HPV感染不等於發生宮頸癌。 據統計，80%婦女一生中至少一次HPV感染，但HPV感染人群中小於1%的個體發生癌變。一過性HPV感染僅是宮頸的“一場感冒”，不足以引起宮頸癌，HPV感染導致宮頸癌的發生是“常見病毒感染的偶發事件”。此外，HPV感染後到發生宮頸癌一般需要5年以上，只要嚴格遵循規範篩查流程，絕大部分宮頸癌是可以杜絕或早期防治的。
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接種HPV疫苗後仍要重視定期宮頸癌篩查
目前在全球範圍內共有三種HPV預防性疫苗上市：二價、四價和九價HPV疫苗，“價”代表了疫苗可預防的HPV病毒型別數。
二價HPV疫苗Cervarix卉妍康，可預防高危型HPV16和18病毒感染導致的宮頸癌、癌前病變和持續感染等相關病變。
四價HPV疫苗Gardasil佳達修除了可預防HPV16和18感染導致以上所述的相關病變，還可以預防低危型HPV6和11病毒感染及其引起的生殖器疣。
九價HPV疫苗Gardasil9除了預防HPV6、11、16和18，還可預防HPV31、33、45、52、58感染及其導致的相關病變。
國際研究數據顯示，二價和四價HPV疫苗可預防大約70%宮頸癌，九價疫苗HPV型別覆蓋率高達92%。這三種疫苗均主要基於西方人群流行病學背景設計和驗證的，對亞洲人群的防護比例相對低於西方人群。接種HPV疫苗只能降低宮頸癌的發生，並不意味就杜絕宮頸癌。
因此，無論接種二價、四價還是九價HPV疫苗，接種後仍需要進行定期宮頸癌篩查。
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九價HPV疫苗的有條件批准
2018年4月，國家藥監局受理九價HPV疫苗Gardasil9進口註冊申請，將其納入臨床急需藥品進入優先審評程序。在該產品正式申請受理之前，依據《藥物研發與技術審評溝通交流管理辦法》的有關規定，申請人就依照境外臨床試驗數據及上市後研究數據在中國申請上市與國家藥監局多次進行溝通交流（pre-NDA會議），國家藥監局也採取多種方式針對全球臨床研究數據，特別是中國香港、中國臺灣、日本和韓國等部分東亞地區和國家的臨床試驗數據進行討論，核實相關資料和試驗過程。
經過藥品審評中心各專業對試驗數據的核對和統計學分析，以及全面的審評和綜合評價，並結合之前二價和四價HPV疫苗人群應用的整體審評經驗，以及2017年HPV疫苗公開的專家論證會達成的共識和對相關臨床評價問題的討論意見，國家藥監局接受了申請人使用全球境外臨床試驗數據用於在中國進口註冊的申請。經嚴格審評，九價HPV疫苗的境外臨床研究數據以及在東亞人群中表現出的針對持續感染的保護效力，均提示其獲益大於風險。
為了滿足健康人群公共衛生的重要預防用藥需求，同時也考慮到該九價HPV疫苗尚缺乏在中國境內開展的臨床試驗數據，因此，按照中共中央辦公廳、國務院辦公廳《關於深化審評審批制度改革鼓勵藥品醫療器械創新的意見》有關要求，國家藥監局有條件批准了九價HPV疫苗Gardasil9的進口註冊和上市。
鑑於九價HPV疫苗是依照全球境外臨床研究數據（其中包括部分東亞人群持續感染的保護效力）獲准在國內有條件上市的處方藥，國家藥監局在保障該疫苗安全有效、質量可控的前提下，同時對申請人提出上市後進一步擴大中國人群臨床研究和藥學研究的要求。
按要求，申請人應在更大規模的人群臨床試驗中考察其保護效力和免疫原性，並進行更系統的安全性觀察；加強上市後風險管理，嚴格按照所提供的上市後風險管理計劃，落實風險防控管理的主體責任，並按相關規定要求及時報告臨床應用和臨床試驗中出現的非預期嚴重不良反應，進行安全性監測包括對妊娠結局的影響；按藥品註冊的國際技術標準的要求（ICH）進一步積累使用國際多中心臨床試驗境外數據在中國用於註冊的科學性要求。
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九價HPV疫苗的接種人群
目前，進入中國大陸的二價HPV疫苗批准用於接種9～25歲女性，四價疫苗批准用於接種20～45歲女性，這些接種年齡段主要是根據疫苗在我國臨床試驗結果確定的，其他年齡段將根據其臨床試驗的開展及完成情況批准。九價HPV疫苗在美國批准9～26歲女性和男性接種，本次在中國大陸有條件批准，首先被批准用於16～26歲女性的接種。
這主要從以下幾個方面考慮：一是由於各國文化習俗差異，中國9～15歲幼女發生性行為機會相對較低。二是本次九價HPV疫苗在中國批准上市，完全採用了境外臨床數據。在境外臨床研究中，16~26歲開展了接種後保護效力試驗，達到統計學和臨床意義。而9~15歲接種者僅進行了免疫橋接試驗，且該試驗東亞華裔人群的臨床研究數據有限，不良反應也相對較重。
因此，對於九價HPV疫苗是否可用於9~15歲小年齡人群，國家藥監局也將根據該疫苗在我國臨床研究結果進行審批。在此特別建議各級接種單位和公眾，應在醫生指導下按照批准的九價HPV疫苗說明書對16~26歲女性人群進行接種。
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HPV疫苗安全性風險及其應對措施
三種HPV疫苗均基於基因重組DNA技術，由HPV非感染性病毒樣顆粒（virus-like particles，VLPs）與輔料成分（鋁佐劑等）經高度純化、混合製成。HPV疫苗接種後不良反應為大多數疫苗所共有，包括：注射部位反應疼痛、發紅、腫脹、硬結；全身疲乏、肌痛、頭痛、發熱，以及關節痛、胃腸道症狀（包括噁心、嘔吐、腹瀉和腹痛）、蕁麻疹和皮疹等。嚴重不良反應（SAE）發生率為0.2%~0.3%，主要為神經毒性。
近年來，在英國、日本、瑞典等國家均出現HPV疫苗注射後發生接種相關嚴重不良事件的報道，在日本中學接種女生集體發生急性特發性多神經炎如肌肉痙攣、視力模糊、運動和記憶障礙等症狀引發集體訴訟，日本政府也因為不良反應惹爭議，中止“鼓勵接種”的媒體宣傳。
國外臨床試驗提示，接種九價HPV疫苗，近90%發生不同程度疼痛，40%~50%發生不同程度腫脹，34%發生不同程度紅斑。鑑於此，國家藥監局和衛健委將加強對HPV疫苗檢查檢驗、冷鏈運輸、配送和臨床接種使用各環節監督檢查，以及不良反應監測和處置工作。
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HPV疫苗的成本效益分析
在評估HPV疫苗的成本效益時，很大程度上會受到以下因素的影響：預期需要接種的人數、疫苗價格、疫苗劑次數、宮頸癌篩查和治療狀況等，在人口眾多但資源有限的中國更是如此。
當前HPV疫苗在中國作為二類疫苗按個人意願選擇接種，短期內不大可能進入國家計劃免疫。 根據WHO統計我國HPV疫苗接種適齡人群中9～26歲女性達1.78億（2017年中國人口估算），需花費6,942億元（接種九價疫苗國內預估定價3900元左右人民幣），遠超我國基本公共衛生費用，這鉅額花費將對於我國是難以承受的沉重經濟負擔。
我國是世界上人口最多的大國，必須制定適合中國的健康戰略。一是要在國家層面加強對HPV感染的流行病學及致病機制研究，有針對性地研發適合我國人群高危HPV感染型別且經濟有效的疫苗。二是在此基礎上鼓勵國內企業生產價格合理、質量優良的HPV疫苗，並提高一級預防的接種人群覆蓋率；再結合宮頸癌篩查的二級預防綜合措施，可降低國家宮頸癌防治的經濟負擔；三是要基於宮頸癌集中發生於高危易感人群（約適齡人群5%）的特徵，逐步在我國人群基因組學研究基礎上，制定精準疫苗預防接種策略。
通過中國女性基因背景大數據和易感基因位點研究，結合宮頸癌家族聚集深度分析，建立中國宮頸癌預警和防控體系，精準針對高危易感人群進行接種降低患病風險，為國家和個人避免鉅額衛生支出，達到疾病預防控制效益成本的最佳效果。
馬丁 華中科技大學同濟醫學院附屬同濟醫院；中華醫學會婦科腫瘤學分會主任委員；中國工程院院士
謝幸 浙江大學醫學院附屬婦產科醫院；中華醫學會婦科腫瘤學分會候任主任委員
楊煥 高晨燕 蘭奮 許嘉齊國家藥品監督管理局藥品審評中心（暫）
李雙 華中科技大學同濟醫學院附屬同濟醫院
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