這一切，緣起一場詭異的畜牧業災難。
閹割和截短牛角等處理，在農場中一直都是常規操作了。
動物只會流點血，影響並不大。
然而在20世紀初，美國北部與加拿大的農場主卻為此愁得禿頭。
不知道什麼原因，牛羊像得了一種怪病——血怎麼都止不住。
別說是閹割和截角等小手術了，就是普通外傷自家牛羊也會流血不止。
有部分牛羊甚至傷口都找不到，還是會莫名其妙地自發性出血，最後七孔流血而亡。
這恐怖的光景，都不知道嚇壞了多少人。
只是當時沒人知道，這場災難竟孕育著兩種世紀名藥：
一種是殺遍天下“鼠輩”的王牌耗子藥，另一種則是拯救蒼生的抗血凝神藥。
不過，與其說這是兩種藥，還不如說是一種藥的兩種用法。
因為其本質都是同一個東西——華法林（Warfarin）。
當年還是因有人用老鼠藥自殺沒死成，總統反而被“老鼠藥”救活等巧事。
這才使它從“殺鼠”轉為“救人”，變成心血管醫生手中的“王牌武器”。
那麼老鼠藥是怎麼救人的？
想要捋順這前因後果，還得回到那一片狼藉的牧場。
這片土地像被詛咒了一樣，各家牛羊紛紛七孔流血地倒下，甚至已發展成一種流行疾病。
當時牧民們就覺察到了，這些流血不止的牛羊都曾吃過發黴的草木樨（Melilotus officinalis，俗稱甜草）。
這是一種從歐洲引進的優質牧草，營養豐富之餘還能增加氮含量，培肥地力。
但它唯一缺點就是越冬時，成捆的草木樨容易黴變。
草木樨
大家都懷疑，就是吃了這種黴變牧草才導致牛羊生病的。
所以，這種怪病也被稱為甜草病（Sweet Clover Disease）。
當時的獸醫病理學家弗蘭克·斯科菲爾德（Frank Schofield）也建議，不要再讓牲畜吃發黴腐敗的草幹了。
然而，醫生們就是查不出個所以然，牛羊也沒有表現出任何微生物感染的跡象。
弗蘭克·斯科菲爾德
而看著牛羊倒在一灘沒有凝固的血液中，牧民們更多的還是無奈。
那時正值美國的經濟大蕭條時期，這對牧民來說就是雪上加霜。
經濟景氣時，牧民們才不會將發黴的草料餵給動物，而是重新換上乾燥的草料。
但在大蕭條的環境下，人都恨不得吃黴變的食物了，這些變質的牧草自然也不會浪費。
所以吃腐敗草料後，牲畜的死亡又會造成更嚴重的經濟損失，再次陷入惡性循環。
美國經濟大蕭條
終於，一位名叫Ed Carlson的老牧場主坐不住了，他可不允許自己僅有的牛群死得不明不白的。
一個冬日，老牧場主便載著一頭死牛、一桶未凝固的牛血以及一百磅腐敗的草木樨，驅車200英里來到了威斯康星大學的生物化學系。
剛好，當值的是才30出頭的生化副教授卡爾·林克（Karl Link）。
卡爾·林克
在這之前，他對“甜草病”的威名就早有耳聞。
聽老牧民一把辛酸一把淚地講完來龍去脈，林克對草木樨的問題也燃起了興趣。
只可惜自己並非這方面的專家，對這位老牧民自然也不會有什麼正面的幫助。
偶然望著老牧民離去的無助背影，他還是決定挑起這個重擔，找出牛羊離奇死亡的原因。
林克教授在威斯康星大學生化實驗室
不過，這可不是什麼易事，他需要從草木樨中一種物質一種物質地篩選。
經過6年的不懈努力，1940年林克教授才終於找到了讓牲畜血流不止的元兇。
他從這些發黴的草木樨中，分離出了一種具有抗凝血作用的物質——雙香豆素。
左為吃了乾燥草料的家兔，右為吃了腐敗草料的家兔
原來，草木樨本身就含有天然香豆素。
但香豆素本身是無毒性的，也不具有抗凝血作用。
而問題正出自於草木樨腐爛變質這一環節上。
在黴菌的作用下，兩分子單體香豆素會結合在一起，氧化為雙香豆素。
這種雙香豆素，正是害死大批牲畜的兇手。
香豆素與雙香豆素
原因是雙香豆素分子結構與維生素K相似，會與其產生競爭性拮抗作用。
我們都知道，維生素K中的“K”來源於德語Koagulation，意為“凝固”。
因它本身就是血液凝固的重要一環，所以又稱“凝血維生素”。
而服用了雙香豆素，將會干擾維生素K合成凝血因子*的過程，抗凝作用就是這樣起效的。
所以當雙香豆素進入牛羊體內時，一點皮外傷就會出血不止。
*注：凝血因子是人體內存在的一種促進血液凝固的物質；當血管出血時，凝血途徑激活使得各種凝血因子活化併產生相互作用，最終形成纖維蛋白並和血小板結合在一起，將血管上的破口填塞阻止出血。
到這裡，困擾北美牧區近20年的牧場迷案也算告一段落了。
彼時，林克教授也已掌握了雙香豆素的人工合成途徑，併為此申請了專利。
故事講到這，有些人估計要猜到結局了。
從此雙香豆素被製成抗凝血藥物沿用至今，林克教授也走上了人生巔峰。
且慢，抗凝血劑的路還遠著，“老鼠藥”的戲份還未開始呢。
獲得專利後，林克的課題組就製備了超過百種抗凝效果強弱不一的類似物。
但是無論哪一種都難以應用於人體，要麼藥效不夠，要麼毒性太猛，都不好控制用量。
一晃幾年就這麼過去了，林克教授也因肺結核住進了療養院。
工作雖然停了，但他還是對這種雙香豆素類物質魂牽夢繞。
就算躺在病床上，他也想著如何讓其投入商用。
看到醫院裡猖狂的老鼠，他就產生了這麼個大膽的想法。
既然雙香豆素能讓牛羊七孔流血而亡，何不讓其繼續充當毒藥，例如毒老鼠什麼的。
當年流行的老鼠藥都是氰化物類的，除了藥老鼠能力強以外，毒人的效果也不賴。
一旦人類服了這類鼠藥，就等於沒了半條命。
用老鼠藥投毒的、自殺的案例數不勝數。
此外，劇毒的氰化物雖能迅速殺死老鼠，但也會引起其他同類的警覺。
生性警惕的老鼠一旦發現吃了某種食物後立即死掉，就不會再碰這些毒物了。
但雙香豆素就能完美解決這個問題。
老鼠服下並不會暴亡，而是等著慢慢掉血而死。
它們再聰明也不能將同類的死亡與幾天前吃的食物聯繫在一起。
為了增強老鼠藥的毒性，林克出院後便開始對雙香豆素進行結構改造。
1948年，林克的團隊就製得了一種更強效的抗凝物質。
於是，這世界上最成功的老鼠藥就誕生了。
而為了感謝威斯康星校友基金會的資助，林克把它命名為華法林（Warfarin）。
其中WARF為該基金會Wisconsin Alumni Research Foundation的首字母；而arin則為香豆素詞尾。
林克教授為Warfarin滅鼠藥作宣傳
作為最暢銷的滅鼠藥，華法林到現在還奮戰在滅鼠第一線。
例如我們比較常見的溴敵隆，其原型藥物就是華法林，但因藥效更強而被稱為“超級華法林”。
一般投餌後三週內滅鼠率可達90%以上。
華法林殺死的老鼠都不知能繞地球多少圈了，但卻幾乎未造成過人類死亡。
當然，只要跟毒扯上點關係，就總會有人“圖謀不軌”。
1951年，一位絕望的美國士兵選擇了生吞老鼠藥自殺，而他選擇的便是時下最暢銷的華法林。
然而，連續幾天都服用了大劑量的華法林，這名士兵還是沒辦法“死透”，只是掉了點血。
不知是幸還是不幸，他很快就被送到醫院。
只經過簡單的輸血與口服維生素K以後，他就“滿血原狀態復活”了。
除了救回一條人命外，這次事件也讓人們意識到，這種老鼠藥用在人身上還是挺安全的。
雖然會有出血的危險，但也有可用的解藥。
此外，當年臨床上的抗凝血劑也大多是肝素。
肝素使用起來就有諸多不便，除了必須靜脈注射意外，品質控制也是個問題。
然而雙香豆素卻不同，可口服的潛質顯然比打針來得輕鬆，市場一片廣闊。
經過了三年的臨床試驗，1954年華法林終於被正式批准用於人體。
從此，抗凝藥物便翻開了歷史的新篇章。
不過，想要大眾接受這種耗子藥可不是易事。
牧場牛羊慘死的狀況還歷歷在目，外加雙香豆素還曾被製成老鼠藥使用。
人們自然也留下了“雙香豆素=毒藥”的印象，這讓大眾很難接受其還能救死扶傷。
這也是林克教授一直以來都擔心的問題。
但華法林的命就是這麼好。
就在大家都對這種“耗子藥”心存疑慮時，美國總統的神助攻就來了。
他用自己的肉體之軀為其打了一波好廣告。
1955年，艾森豪威爾突發心梗，美國人的心一下子被提到了嗓子眼。
但幸好總統總算有驚無險地度過了難關，而醫生給他使用的正是華法林。
艾森豪威爾用了都說好
“管他耗子不耗子藥的，總統都敢用了，老百姓還有什麼不敢的？”
這無疑是華法林最有力的宣傳了，整個美國都知道了是這種神藥救了總統一命。
從此，華法林逐漸被人們所接受，也拯救了無數人的性命。
因為服用方便，副作用較小，價格低廉等優點，這種藥一直都是預防血栓的金標準。
它被廣泛用於一些易產生血栓的疾病，如房顫、心跳不規律、人工心臟瓣膜置換術後、腦卒中再發、深靜脈血栓和肺栓塞等。
直到現在，華法林仍是臨床抗凝治療的基礎性藥物，是心血管醫生手中的“王牌藥物”。
不過更讓人興奮的，還是近年挪威卑爾根大學的一項研究。
在50歲以上的人群中，使用華法林與降低癌症發病率顯著相關，華法林可能還具有廣泛的抗癌潛力。
研究發現，相比於未曾服用過華法林的人，使用華法林可將所有癌症發生的風險降低16%。
如果華法林這棵老樹，真的能開出新花來，那將又是另一段醫學傳奇了。
Karl Paul Link. The Discovery of Dicumarol and Its Sequels. 1959
Douglas Wardrop David Keeling. The story of the discovery of heparin and warfarin.20080.4.22
RAMYA RAJAGOPALAN.A Study In Scarlet.Science History Institute.2018
Association of Warfarin Use With Lower Overall Cancer Incidence Among Patients Older Than 50 Years.2017.11
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