近日，宾夕法尼亚大学艾布拉姆森癌症中心（Abramson Cancer Center）肺癌免疫学转化中心获得美国国家癌症研究所（NCI）的一项新的项目资助，以
提高抗击实体瘤的嵌合抗原受体（CAR）T细胞疗法的有效性。
艾布拉姆森癌症中心（图片来源：bizjournals）
具体而言，这笔1070万美元的拨款将用于支持未来五年的研究，评估肺癌和间皮瘤的CAR-T细胞疗法。该研究的主要负责人Steven M. Albelda教授表示：
尽管CAR-T细胞已经彻底改变了白血病和骨髓癌的治疗方法，但我们在治疗实体瘤（如肺癌）方面还没有取得同样的成功。此次获资助项目的目标正是解决这个问题。
总体资助将包括三个相互关联的项目，所有这些项目将集中于探索在非小细胞肺癌（NSCLC）和恶性胸膜间皮瘤（MPM）中，CAR-T细胞刺激其他免疫细胞，如树突状细胞和T细胞对肿瘤作出反应的能力 — —已知的“旁观者效应”（bystander effect）。
- 第一个项目是一项临床试验，采用新设计的、高效的抗间皮素CAR-T细胞。该项目还将包括未来的试验，以评估靶向成纤维细胞活化蛋白（FAP）CAR-T细胞的安全性和有效性。前两项试验的结果也将用于设计未来的第三项试验。目前，初步试验是与制药巨头诺华合作进行的，但未来使用抗间皮素CAR-T细胞的试验将仅由宾大进行。
- 第二个项目将涉及跟踪CAR-T细胞及其对患者的影响。它将尝试回答CAR-T细胞在体内的存活时间、它们去向何处，以及是否可以激活其他T细胞反应的问题。
- 第三个项目将研究如何提高动物模型中CAR的有效性。由于并非所有肿瘤细胞上都具有CAR的靶标，因此找到触发患者自身免疫系统的方法以攻击CAR将会错过的肿瘤细胞将是非常重要的，这是“旁观者效应”的另一个方面。该项目还将探索将CAR与其他疗法相结合以提高疗效的方法。
Albelda教授说：“这些项目的利害关系非常高。在实体瘤CAR-T疗法中实现我们已经在血液肿瘤中看到的成功率将成为治疗这些癌症的主要模式转变。”
宾大向来是CAR-T细胞疗法的先驱，参与该项目的其他宾夕法尼亚大学研究人员包括CAR-T领域公认的“大牛”Carl June等科学家。
CAR T挑战实体瘤
CAR-T细胞（图片来源：cityofhope.org）
除了具有可能导致严重的细胞因子释放综合症(CRS)以及神经毒性的安全性问题外，CAR-T细胞疗法的一大挑战在于针对实体瘤迟迟没有突破性进展，已经开展了多项临床研究，但结论大多是不痛不痒的。
目前，全球仅有诺华（Novartis）、Kite Pharma两家公司的CAR-T产品获批上市，但均与实体瘤无关。
难度在哪，为什么成功的不是实体瘤？
不同于普通T细胞通过T细胞受体（TCR）识别抗原，CAR-T是通过加入一段外源基因使T细胞表面表达CAR受体，在其引导下攻击目标细胞，只能识别位于细胞表面的肿瘤特异性抗原或肿瘤相关抗原，具有一定的局限性，不能有效浸润到肿瘤内部，因此在实体瘤上疗效不佳。
1、CAR-T细胞转运和肿瘤浸润
免疫细胞向肿瘤病灶的转运是一个动态过程，由多个水平的复杂互动网络控制。
来自肿瘤细胞的细胞因子的不平衡分泌是造成肿瘤侧CD8+ T细胞归巢不足的主要问题之一：实体瘤可以分泌趋化因子如CXCL12和CXCL5，阻止CAR-T细胞抵达肿瘤，同时极少分泌帮助CAR-T细胞转运的CXCR3 和CCR5配体。
此外，实体瘤在基质细胞中含有大量的肿瘤相关成纤维细胞。这些细胞通过分泌胶原蛋白，形成致密的肿瘤组织，导致肿瘤内异常升高的间质压，成为阻挡CAR-T细胞浸润的物理屏障。
2、具有免疫抑制性的肿瘤微环境
实体瘤内部普遍存在低pH、低氧、营养贫乏等不利于CAR-T细胞的存活和活化的因素。
肿瘤微环境（Tumor microenvironment, TME）的免疫抑制作用归因于肿瘤和免疫细胞产生的许多物质。此外，TME中富含调节性T细胞（Tregs）、髓系抑制性细胞（MDSC）、TAM和TAN（肿瘤相关巨噬细胞和肿瘤相关中性粒细胞），通过分泌TGF-β、IL-10、硝酸、吲哚胺和双加氧酶2-3来促进肿瘤存活。
针对实体瘤的一些靶点
越来越多的针对实体瘤抗原的CAR-T 细胞疗法临床试验相继开展，以下是一些相关靶点：
例如，通过靶向间皮素（meso）治疗胰腺癌，通过靶向成纤维细胞活化蛋白（FAP）治疗恶性胸膜间皮瘤，通过靶向神经节苷脂GD2治疗神经母细胞瘤，通过靶向癌胚抗原（CEA）治疗结直肠腺癌，通过靶向表皮生长因子受体（EGFR）治疗非小细胞肺癌，通过靶向δ样蛋白3（DLL3）治疗小细胞肺癌，通过靶向整合素相关蛋白（CD47）治疗卵巢癌和结肠直肠癌等。
以间皮素为靶点的CAR-T
间皮素（Mesothelin, meso）是一种膜锚定蛋白，高表达于多种肿瘤组织，而在正常的间皮细胞中分布有限。
- 早在几年前，宾夕法尼亚大学和诺华就开发了以meso为靶点的CAR-T疗法，而且CARTmeso还是诺华针对实体瘤推出的第一个CAR-T产品，适应症包括卵巢癌、肺癌以及胰腺癌。
- 2018年7月，MaxCyte公司宣布基于mRNA非病毒技术开发的治疗实体瘤的CAR细胞疗法已被FDA批准开始临床试验（NCT03608618），同时，这也是MaxCyte全资拥有的第一个CAR项目MCY-M11，靶点正是meso。该临床试验旨在通过腹腔内注射治疗复发/难治性卵巢癌和腹膜间皮瘤患者。此外，通过静脉注射治疗其他实体瘤的CAR-T疗法也处在临床前开发状态。
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- 今年10月10日，银河生物自主研发的抗CD19分子嵌合抗原受体修饰的自体T淋巴细胞注射液已正式获得CFDA核准的药物临床试验批件，这也是我国中西部和华南地区的首个CAR-T临床批件，以及CFDA发出的第六个CAR-T临床批件。
值得注意的是，除了CD19 CAR-T项目外，银河生物的参股公司马力喏还在开发新一代CAR-T疗法，称为eCAR-T，结合了CAR-T和检查点抑制剂。到目前为止，eCAR-T已被提出多项专利，已有几种产品正在开发中，包括以meso为靶点的Meso-eCAR-T （适应症：肺癌、卵巢癌、胰腺癌等）。
其它以meso为靶点的CAR-T产品
结语
CAR-T作为目前肿瘤免疫治疗领域的宠儿，全球的科研机构及生物技术公司都对其都倾注以巨大的开发热情。全球范围内的CAR-T临床研究统计中，中国已经超越美国，在临床试验数量方面位居第一，并远远抛离欧洲。
然而，实体瘤的治疗与血液肿瘤是有很大不同的，不论是CAR-T还是TCR-T，目前绝大部分实体瘤T细胞疗法还处于疗效初探阶段。据估计，只有大约四分之一的T细胞疗法临床试验针对实体瘤。
随着越来越多的针对实体瘤的CAR-T 细胞疗法临床试验相继开展，以及对肿瘤微环境等影响因素的进一步研究，以及在更多联合疗法上的探索，如溶瘤病毒、PD-1/L1抗体等，这一领域一定会得到长足发展，有望在实体瘤适应症上重复CAR-T细胞疗法在治疗白血病和淋巴瘤患者方面取得的成功。
参考出处：
https://www.newswise.com/articles/abramson-cancer-center-receives-10.7-million-to-study-car-t-cells-in-solid-tumors-
https://www.bizjournals.com/philadelphia/news/2018/10/22/penn-researchers-land-10-7m-grant-to-study-car-t.html
https://clinicaltrials.gov
http://www.pharmexec.com/china-s-car-t-therapy-race
https://www.nature.com/articles/s41419-018-0278-6
美柏医健：CAR-T 细胞疗法应用于实体瘤治疗的挑战和解决方案
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