晨云前面讲到自从明政府退出西域，明政府再也没有对西域行使有效的管理，西域暂时离开了祖国怀抱，西域从最初的千里遍地佛国到十一世纪初形成的南疆以伊斯兰教为主、北疆以佛教为主，伊斯兰教与佛教并立的格局再次被打破，到了十六世纪初，新疆形成了以伊斯兰教为主要宗教、多种宗教并存的格局。
从一代雄主帖木儿死后，帖木儿帝国就走上不可避免的衰落之路，帝国也陷入四分五裂。东察合台汗国再次恢复在新疆的统治，在乌韦斯汗时（1418～1421，1424～1428复位）又把首都迁到亦力把里（今新疆伊宁）。
继续与明朝通好。曾经与蒙古瓦刺部也先大石交战61次，但基本是败的多。乌外斯死后，诸子争位，也先不花取得汗位领有别失八里（今新疆吉木萨尔），羽奴思被部将拥立于亦力把里（今新疆伊宁），1468年继立汗位。大致同时期1456年，克烈汗和贾尼别克汗率领哈萨克人在楚河流域建立了哈萨克汗国，都城为土尔克斯坦城。汗国的建立对哈萨克民族的形成具有决定性的作用。1589年，哈萨克人及其分布地区分三个玉兹，大玉兹分布于巴尔喀什湖南部及伊犁河到锡尔河之间的广阔地区；中玉兹分布在大玉兹之北，即巴尔喀什湖西北草原地带；小玉兹分布在今哈萨克斯坦西部。后来，大、中玉兹服属于准葛尔部，小玉兹被沙俄侵并。
1480年杜格拉特部埃米尔阿巴拜克在喀什噶尔拥兵自立，称苏丹，统治南疆6城（喀什噶尔、叶尔羌、于阗、阿克苏、英吉莎、乌什）。
1487年羽奴思汗去世，其子穆罕默德占据亦力把里，称“长汗”，艾哈迈德占居察力失（今焉耆）一吐鲁番，称“幼汗”。北疆部分土地仍然由蒙古瓦剌部占领，此时的东察合台汗国已四分五裂，相互之间互不统属，但整个新疆和中亚仍然是由成吉思汗的后代统治，大部分中亚和新疆的蒙古族都已经突厥化了。
15世纪末，成吉思汗儿子术赤后裔乌兹别克汗国昔班尼汗率部大举南下，1500年灭掉帖木儿王朝，接着大败察合台后王的联军，幼汗和长汗先后于1504、1508年先后死亡，其领地大部分被瓦刺诸部占领。
16世纪初（明朝正德年间）土鲁番汗国统一了原东察合台汗国的版图。
成吉思汗儿子察合台后裔赛依德是东察合台汗国满速尔汗的三弟，1512年秋，赛依德率兵攻占阿图什，切断了阿克苏与喀什的联系，围困了杜格拉部的统治者阿巴拜克。暴君阿巴拜克被困三个月，突围逃往叶尔羌城。 1513年，喀什、阿克苏、叶尔羌相继被赛依德的军队攻陷。在叶尔羌城城被攻陷前阿巴拜克让位给儿子，自己携大批财宝外逃，他将大批财宝倒入喀浪沽河，企图拖延赛依德军队追击的速度，但他仍旧在昆仑山被俘，在押往叶尔羌的途中被秘密处死。1514年，赛依德正式称汗，定都叶尔羌，建立了叶尔羌汗国。随着东察合台汗国的衰微，叶尔羌汗国的势力渗入伊犁河谷和巴尔喀什湖一带。1516年，满速尔汗向赛依德称臣。1533年，赛依德病死。1533年，热西德成为叶尔羌汗国的第二代汗。他是一个对文化活动相当重视的君主，叶尔羌汗国进入了文化繁荣期。他在位期间，其妻子阿玛尼沙罕开始组编十二《木卡姆》，为后人留下了宝贵的文化财富。
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