謝雨禮博士
2018年7月9日
引子
這幾天，醫藥行業乃至全民被一部《我不是藥神》的電影刷屏，引發一場生死大討論，降藥價保民生和重專利促創新等觀點激烈碰撞。有人鼓勵我也寫個評論，我想這顯然不是一個非黑即白的簡單問題，許多專業的文章也已呈現了各方的觀點。解決藥品可及性，短期裡沒有完美的方案，也不能讓藥企成為替罪羊和犧牲品。藥企可以努力的地方是提高效率，降低藥品研發和銷售的成本。銷售成本在中國通過改革也許能短期見效，研發可沒有那麼容易。近年來，科技高速發展，但做藥的成本沒降反升，平攤失敗的損失，一個原創新藥的研發成本早已超過10億美元。說到底，做藥是在與老天爺做鬥爭，永遠在路上，而且勝算甚小。如何解決這個痛點，醫藥行業也瞄準了似乎無所不能的人工智能。基於深度學習和人工智能的藥物發現成為行業的熱點和風口。人工智能會成為行業破除困境的“藥神”嗎？
正文
今年5月份，知名科普作家Nic Flemming在Nature上發表評論文章《人工智能如何改變藥物發現》，提到包括藥明康德NextCODE在內的多家人工智能藥物發現公司（1）。
如果算上輔助藥物設計，計算機在藥物發現中的應用已有很長曆史了，但真正使用人工智能算法，比較早的案例是劍橋大學生物學家Steve Oliver在2007年創造的一臺叫做“Adam”的機器人。Adam通過分析文獻數據，預測了酵母菌基因的新功能，說對了9個功能，只有一個是錯誤的。今年1月份，同一個團隊發明的新一代機器人Eva，發現了牙膏中的成分三氯生可以靶向DHFR酶治療瘧疾。
人工智能在化學合成中應用也取得了很大的進展。今年 3 月，Nature上發表了上海大學Mark Waller教授團隊的文章，他們應用深層神經網絡及人工智能算法，成功地規劃了新的化學合成路線（3）。據說這款軟件達到了權威的合成化學家的水平。這項工作被媒體譽為化學合成中的“ AlphaGo”。
人工智能分析數據的效率當然是人類無法比擬的，但可怕的是，人工智能還可以通過大數據訓練和深度學習而具有創造性。至少下圍棋的AlphaGo Zero不但100%打敗人類而且創造了人類沒有過的招數(4)。這為深度學習在藥物設計中的應用帶來了無限的遐想。
人工智能在藥物發現多個環節中的應用，催生了藥物發現自動化的概念。理念是利用人工智能整合設計，合成到篩選等藥物發現的流程，甚至實現“你給我一個命令，我就給你一個藥物”的一鍵式製藥。
鑑於人工智能的巨大前景，大公司如阿斯利康、默沙東和賽諾菲等紛紛通過合作或自主研發切入這一前沿領域。2017年，阿斯利康與Berg Health簽署合作協議，利用Berg的人工智能平臺發現帕金森等神經領域的新靶點。值得一提的是，2018年阿斯利康宣佈與阿里巴巴合作利用人工智能技術改善疾病診斷和治療。阿斯利康內部也在嘗試開發藥物自動化發現平臺。
國內CRO公司藥明康德也十分看好人工智能在藥物發現中的應用。 2018年6月11日，藥明康德與美國新一代人工智能公司Insilico Medicine簽署一項合作協議。嘗試利用Insilico Medicine獨有的生成對抗網絡（GAN）和強化學習（RL）等新型算法，針對全新的以及具有挑戰性的靶點，為客戶開發理想的臨床前藥物候選分子。
28家使用人工智能藥物發現技術的製藥公司（5）
人工智能和機器學習在靶點發現、藥物設計、臨床試驗等領域的進展確實激動人心，但別忙著鼓掌。人工智能在新藥研發中的應用才剛剛起步，目前還沒有真正意義上通過人工智能發現的藥物。前面提到Berg公司，不是宣稱基於人工智能發現了進入臨床二期的藥物嗎？那我們就來深度剖析一下這家公司，看看理想和現實的差距。
Berg Health於2006年，由邁阿密大學米勒醫學院皮膚腫瘤與治療研究中心主任Narain和硅谷房地產商和投資人Carl Berg創立。這個億萬富翁Carl Berg可不是一個好唬弄的人，曾經發誓不投資高風險的新藥研發。但Narain號稱利用人工智能技術能夠減少藥物一半的開發時間和費用，說服Berg拉著一傢俬募公司高管Mitch Gray投資成立了以Berg命名的人工智能公司。公司宣稱其藥物研發平臺結合了生物模型元素、大數據分析、人工智能、基因組學、蛋白質組學和代謝組學，“我們的方法就是從大量樣本數據中創建病人‘圖譜’，然後從中挖掘出實際可用的數據，這樣就能使藥物研發變得更便宜，更快捷”。公司確實很快推出了第一款藥物BPM 31510。公司以“第一個基於人工智能的藥物”，“依靠人工智能新藥研發僅需9-12個月”等扎眼球的標題大肆宣傳，但卻招致許多生物技術風險投資家和科學家的公開懷疑。
BPM31510到底是一款什麼藥物？ 看其公開報道，一直閃爍其詞，但描述得十分高大上，大致意思是人工智能對比上千份病人和健康人的樣本，發現腫瘤細胞代謝的關鍵，通過藥物BPM31510重新編程代謝網路，克服腫瘤沃伯格效應，不影響正常細胞。通過查詢臨床信息，我發現所謂第一個人工智能藥物BPM31510就是大家熟悉的保健品輔酶Q10，改了一個劑型。輔酶Q10對代謝的調節和抗腫瘤作用早為人們所熟知。Berg公司的另一款藥物BPM31543也是老藥新用，將用於牛皮癬的卡泊三醇改了一個適應症，用於化療引起的脫髮。
不管宣傳得如何動聽，也相信Berg公司確實有獨到的技術平臺，否則沒有這麼多大公司與其合作，但單純從其項目來看，與一個開發505b2新藥的公司沒有多大差別。所以，從這個案例來看，會講故事是多麼重要。Narain當年作為一個沒學過製劑的人，如果說要搞505b2，我想沒幾個投資人會搭理他。
結語
今年6月份，我們在亦弘商學院的課堂上組織了一場關於人工智能的辯論：人工智能是否可以取代傳統藥物發現。個人認為人工智能一定會掀起下一個技術革命的浪潮，也將對新藥研發產生深刻的影響。然而，當前人工智能和深度學習還依賴於大數據的積累，並不能無中生有。新藥研發的複雜性和保密性決定這個領域可利用的數據十分有限，短期內人工智能難以產生顛覆性影響。Berg公司從2006年成立，到如今12年，公司的第一款藥物仍在臨床一期和二期徘徊，而且只是一個原創性不高的項目，這樣的效率還比不上傳統的製藥公司。作為投資人的Karl Berg現在不知道怎麼想，也許半夜也會悄悄抹眼淚“說好的時間和費用減半呢？” 當然這是一句玩笑話，但這個人工智能明星公司，也一定體會到了新藥開發之不易。
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