先天免疫系統在健康和疾病中扮演不同的角色。它是抵禦感染的第一道防線，涉及組織修復、傷口癒合和清除凋亡細胞和細胞碎片。過度或不解決先天免疫激活可導致全身性或局部性炎症併發症，並導致或促進炎症疾病的發展。
在大腦中，小膠質細胞是關鍵的先天免疫細胞，參與大腦發育、大腦成熟和體內平衡。小膠質細胞功能受損，無論是通過異常激活或功能減退，都可能在衰老和神經變性過程中發生，由此產生的炎症被認為是導致神經退行性疾病的原因。神經退行性疾病通常以突觸喪失和神經元死亡為特徵，導致認知能力下降、痴呆和運動功能喪失。
神經元丟失是由於致病性蛋白聚集物的形成、擴散和沉積造成的，這些聚集物可以是自發產生的，也可以是由遺傳突變引起的。
本文簡要綜述：
神經退行性疾病的特點
AD是痴呆症最常見的病因，據估計全世界有4600萬人受到該病的影響。帕金森病(PD)是第二常見的神經退行性疾病，估計有1%的60歲以上人群受到影響。PD症狀包括典型的運動三聯症，震顫，僵硬，運動遲緩，以及痴呆。PD典型的運動障礙是由於黑質多巴胺能神經元丟失而導致的多巴胺缺乏。
阿爾茨海默病受體激活（又稱老年痴呆）
最早的受體，受體對Aβ 描述晚期糖化終端產品可觸發小膠質激活和促炎細胞因子的分泌。纖維Aβ也已被證明能夠結合, 引起炎性信號通過b清道夫受體CD36鼠小膠質細胞,它可以形成複合物。而可溶性(prefibrillar)Aβ並不直接誘導小膠質細胞炎症,CD36也介導可溶性Aβ的吸收,然後總在溶酶體中。
這種細胞內，纖維Aβ然後能夠激活NLRP3 inflammasome,導致IL-1β釋放。圖1總結了這種攝取和激活。的致病作用NLRP3 inflammasome IL-1β在AD發病機制和NLRP3證實體內——或在APP / PS1 caspase-1-deficient小鼠模型顯示改善空間記憶和減少Aβ斑塊負荷在大腦中。
值得注意的是，與健康對照組相比，AD患者的額葉皮質或海馬皮質分離的腦裂解物中caspase-1表達增加，提示炎症小體通路參與了人類AD。
值得注意的是,單核細胞從AD患者比健康對照組NLRP3和NLRP1表達, concomitantwith IL-1β釋放的增加刺激與Aβ纖維,而MCC950特定NLRP3抑制劑, 塊Aβ-誘導IL-1β釋放小膠質細胞,改善認知功能在小鼠模型。Aβ也被描述在神經元,activateNLRP1觸發IL-1β釋放和神經元pyroptosis。
最近的一項研究表明,神經元NLRP1 inflammasome被激活,以應對壓力(血清飢餓)釋放IL-1β甚至Aβcaspase-1——6-dependent方式。因為IL-1β小膠質反應的有力調製器,il - 1是已知神經退行性疾病的致病作用,解密的具體貢獻NLRP1和NLRP3 inflammasomes在各自細胞類型是極大的興趣。
最近描述了AIM2和NLRC4炎性小體在急性腦損傷中介導炎症反應的作用，提示這些炎性小體也可能在AD中發揮致病作用。
神經炎症中的小膠質細胞功能障礙
在過去的20年裡，人們已經認識到包括小膠質細胞在內的先天免疫細胞具有廣泛的細胞系編碼信號受體，允許它們對微生物或組織損傷做出反應。
我們已經開始瞭解在何種情況下這些通路在大腦中起著有益或有害的作用，但我們還遠不能清楚地瞭解大腦內環境穩定和疾病中先天免疫功能的廣度。在神經炎症或神經退行性疾病的背景下，只有一小部分先天免疫受體和信號通路被研究過。未來的工作需要更好地破譯其他通路，如核酸感應通路，對大腦炎症反應的貢獻。
事實上，在I型干擾素患者中，由於核酸傳感受體或其調控通路的功能突變而產生的異常細胞因子會引發自身炎症綜合症。這些疾病中有許多存在中樞神經系統缺陷。也有證據表明I型干擾素(IFN)信號與脈絡膜叢的衰老有關，阻斷I型干擾素活動可能改善認知功能。這種I型IFN信號在衰老過程中是由受損DNA的感知增強引起的，還是由胞質DNA和RNA傳感器引起的細胞衰老引起的，還有待確定。
眾所周知，神經退行性疾病與細胞死亡有關。由於許多先天免疫通路的激活會導致細胞死亡的炎症形式，如焦性上瞼下垂，因此
更好地瞭解炎症細胞死亡通路如何導致神經炎症或神經退行性疾病是很重要的。先天免疫細胞反應的數量和質量受到細胞代謝和細胞表觀遺傳狀態的深刻影響。更好地定義如何通過細胞代謝的變化或由局部或全身觸發的先天免疫訓練來調節小膠質細胞功能，以及飲食、生活方式和衰老如何影響這一點，將是有益的。
由於先天免疫通路易受藥物干擾，因此更好地瞭解不同通路對神經退行性疾病的作用可能會引領靶向治療的未來發展。
Labzin Larisa I,Heneka Michael T,Latz Eicke,Innate Immunity and Neurodegeneration.[J] .Annu. Rev. Med., 2018, 69: 437-449. IF：14.97
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