去年年底的各大盤點基本讓2018年生物製藥行業的邊邊角角都一覽無餘。新年伊始，萬象更新，各大公司也是卯足幹勁準備在2019年一顯身手。這不剛跨完年，重磅併購就已經迫不及待的展開。但是今天，我們先把“藥”放一放，聊聊另一個相關的話題，說說人工智能（AI）在新藥研發中的那些事。
在過去的一年，假如沒有免疫療法、細胞療法、RNA療法等新療法的不斷演進，沒有一系列的政策舉措牽動人心，AI在藥物研發領域的發展本該給大家留下更深刻的印象。自2017年突然升溫，在語音文字識別、圖像識別、自動駕駛領域，AI已經取得了比傳統技術更有說服力的實際成就。特別在阿爾法狗的圍棋大戰後，AI和藥物發現的結合突然成為產業最熱門的話題之一。利用機器學習和深度學習技術，從藥化、生物學的大量數據中挖掘有效信息篩選候選化合物，並準確預測它們的理化性質、成藥性質和毒性風險，任何一點的突破都會給醫藥行業帶來前所未有的“希望和靈感”。
但是，縱觀AI的歷史發展，與其他新技術一樣經歷幾次大起大落，在上世紀70-80年代，圍繞AI的炒作浪潮之後隨之而來的是深深的挫敗感和產業信心的喪失。儘管當前似乎都認為AI和大數據技術將為我們迎來第四次工業革命，但是看看科學界對待AI的態度，我們就知道持懷疑論者大有人在。對於許多生命科學和藥物發現領域的專家來說，特定AI算法更多還像是魔術師的帽子，缺乏專業知識的製藥和生物技術研究人員對兔子是怎麼來的不一定感興趣，而更關心的是這隻兔子是不是他們想要的那隻。
既然有這麼多的不確定，那為什麼AI藥物發現的初創企業和相關技術合作如雨後春筍般大量湧現？近些年，製藥行業正在進入一種發展怪圈，好摘的蘋果都已經被摘完了，只能去夠更高的蘋果。治療標準的不斷提高加大了進一步提升的困難，製藥公司只能通過更努力的創新以便在競爭中勝出。創新成本增加使得收入縮水，用於投資研發的資金就會減少，導致研發成功的機會變小，收入進一步下降，整體投資回報率持續走低。在這種情況下，唯一的出路是向更高效、成本更低的創新模式轉型，包括新的研發增長點，或是採用全新的研發流程。新的研發增長點，比如PD-1，比如RNAi，比如CAR-T，那些長久依賴於小分子藥物發現的“經典”製藥企業，如今正通過引入生物藥管線來使產品線日益多樣化。而全新的研發流程，利用各種AI算法驅動的先進自動化和藥物發現流程正符合這一要求，小分子研發公司有希望通過AI技術來實現臨床開發失敗率的大大降低，藥物研發費用和時間的大大減少，單單這幾個關鍵詞就足夠有吸引力了。
不同地區AI驅動型初創公司以及相關投資的規模
動機有了，那方法呢？首先是AI研發外包，由製藥公司提供特定的研究數據和生物靶點信息，然後由AI驅動的藥物發現初創公司依靠這些數據建立模型。一旦成功篩選出候選藥物，製藥公司會根據協議進行授權或自行擁有這種藥物。這種策略靈活性高且成本較低，但是AI公司做為服務方需要獲取製藥公司整個藥物開發流程中最“隱私”的情報，因此，選擇合適的合作伙伴是重中之重。Sirenas是一家利用AI機器學習結合微生物組研究發現新療法的生物技術公司，2018年BMS 與Sirenas在去年簽署了一項研究合作協議，通過Sirenas的數據挖掘技術平臺ATLANTIS，從全球收集的微生物樣本中發現潛在的候選藥物。並利用Sirenas先進的有機合成技術在計算預測後實現化合物合成。
2018年部分製藥企業與AI公司的合作
第二種是在企業內部組建AI研發部門，在積極外部合作的同時，製藥公司也在培養內部AI專業技能，並建立數字基礎設施，以提高數據使用效率。去年Novartis宣佈完成了名為STRIDE的公司內部數字化轉型戰略的第一階段，該戰略重點是建立大數據、數字基礎和AI系統，用於文檔管理、內部調查、高性能計算、臨床試驗管理等任務。Novartis數字化轉型的下一個階段，是實現一個由機器學習算法驅動的預測分析平臺，以支持臨床試驗操作。同樣，幾乎每一家制藥巨頭——Pfizer、 AstraZeneca、Eli Lilly、Merck、GSK等都在採取內部重組措施，為採用AI進行藥物研發做準備。
這種方式的挑戰在於如何建立內部專業的AI算法和自動化流程，以及高效的運算平臺，近年來一些公共雲服務提供商為製藥企業建立自己的AI平臺提供了便利，Merck和Accenture與Amazon網絡服務公司（AWS）合作，利用開放應用程序編程接口（APIs），創建了基於Amazon雲平臺的生命科學協作環境，幫助有需要的製藥企業加速早期藥物發現。類似的公共雲平臺不僅能讓研究人員更容易地收集、訪問和分析跨學科數據，還能降低公司從頭部署AI的技術門檻，使製藥公司能夠“隨時可用”地組建內部AI研發部門。
再有就是走產學研合作的道路，學術研究是AI創新和實際應用的驅動力，大量市場藥物究其本源都是基於生物靶點學術研究基礎之上的，各大公司或多或少都會“押寶”在學術研究同行的研究成果上。在AI大背景下，產學研合作識別新生物靶點或有前途的先導化合物將得到進一步發展。除了製藥公司與學術界的合作，AI驅動的初創公司也在迎頭趕上，Atomwise就是一個生動的例子，它通過提供AI分子篩選獎項（AIMS）保持著與學術界的良好互動，2018年已有100名科學家獲獎。
（圖片來自Atomwise公司官網）
無論採用哪種模式，有一點我們需要清楚，AI和藥物開發的結合，與其說是對IT技術人員的挑戰，不如說更是對藥學人員的挑戰。一個運營良好的AI藥物發現團隊，應該是能夠讓IT和藥學科學家保持溝通無障礙，彼此交流更明晰，清楚對方的意圖。這一切說起來容易，但是實際中卻像是聖經的巴比倫塔一樣難以建成，每個專業都有慣性的思維，也許對於製藥比較淺顯的概念，在IT科學家的腦中卻是另一番景象。要想真正在這方面取得進展，就必須相應地調整研發投入，組建強大的藥物研發和AI科學家的跨學科團隊，並且對各自領域做到基礎認知培訓。那種“別的公司在做，我們也要有”，便在IT部門增加預算，上馬一個“公司信息化項目”就自稱AI驅動研發創新的做法，實在是大錯特錯。
另一個挑戰來自AI驅動藥物發現創新的本質。相較於傳統的“漸進式創新”，比如新靶點或者新小分子家族的發現，將其納入公司研發管線；AI驅動下意味著現有的研發和業務流程必須重新設計和自動化，以最大化發揮機器學習、大數據和雲運算的協同價值。這將帶來大規模的組織變革，但事實是，生物製藥行業對自己的業務和研究方法是出了名的保守，未來這些製藥企業需要向以創新靈活性著稱的科技巨頭，如Google、Intel、Amazon等多多學習。
2018年，AI驅動的藥物研發初創企業達成了大量融資交易，數量之多令人印象深刻，這清楚地表明，“AI用於藥物研發”這一概念對風投具有相當大的吸引力。對投資者和商業決策者來說，一個重要的問題是，AI在製藥研究中需要多長時間才能帶來理想的投資回報？和其它領域不同，也許百度地圖只需要大量的數據和一點算法，很快就能讓我們用上智能導航（當然也不會這麼簡單），但是藥物發現的投資回報週期要長的多，臨床概念驗證的速度也非常慢。當AI提出一種新的分子作為潛在的候選藥物時，無疑需要數月甚至數年的時間才能在實驗室和臨床試驗中證明它的有效性（或無效），這是一個複雜而漫長的學習循環。
AI驅動型新藥研發初創公司的發展和投資趨勢（2001-2018）
甚至科學技術本身就存在一種“創新與實施”的差距，技術創新往往不會立即改變我們的生活和工作方式，一些“驚人的發明”通常需要相當長的時間，才能在某些領域內重新塑造行業模式。PD-1在90年代就已經被發現，但是免疫療法在近幾年才真正落地；RNA療法在上世紀曾如火如荼，但大浪淘沙，Alnylam在去年才算撥雲見月。前途是光明的，道路是曲折的，這些新技術到真正轉化落地都經歷了幾起幾落。
未來幾年，AI驅動藥物研發會有以下幾個方面的趨勢：
1、生物製藥公司需要時間來消化吸收AI驅動力真正能為藥物開發帶來什麼，以及如何在他們的工作環境和流程中運用這種新技術。而新興的AI初創公司則需要專注於實施策略和實際應用案例的推廣，以應對藥物發現中特定的挑戰。比如晶泰科技（XtalPi）專注於利用最前沿的計算物理、分子動力學、AI與雲計算等技術提供藥物晶型預測的服務。
2、將AI應用於藥物發現過程，本質上是對藥物發現基礎和AI開發科學家的培養，行業需要時間來建立新的培訓體系，提供跨學科的專業人才，企業的預算支出應該多從這個角度來考慮。
3、AI藥物研發“初級階段”很可能會持續一段時間，雖然對於藥物發現不同階段已經有對應的AI驅動工具顯露價值，但最終要讓AI驅動對接整個藥物R&D始終，至少需要5-10年的時間。但是那些較早開始採用AI的製藥公司將隨時間發展獲得更大的收益。
針對藥物開發不同階段的AI驅動型初創公司分佈
就在上週，百度CEO李彥宏表示，2019年很可能“凜冬將至”，百度將對AI等技術加大投入和應用探索，降低企業成本，提升效率，並激發新的市場需求，更好地應對經濟形勢的變化。百度的表態是很好的風向標，將AI應用程序和機器學習應用於藥物開發，一定會成為未來生物製藥行業的有效流程。雖然目前“AI+新藥研發”的合作還處於由無到有，由一到二的進程中，但是我們相信，總有一天，AI驅動下的新藥研發會成為補充人類創造力的重要工具，我們老祖宗預見性的 “一生二，二生三，三生萬物”，也許就是對AI發展的最好韻腳。
參考文章：
[1]2018：AI is surging in drug discovery market.
[2]A Landscape of Artificial Intelligence (AI) In Pharmaceutical R&D.
[3]Artificial intelligence in drug development: present status and future prospects.
[4]AI-powered drug discovery captures pharma interest.
[5]Computer-calculated compounds.
[6]Is machine learning overhyperd?
[7]Planing chemical syntheses with deep neural networks and symbolic AI.
[8]The “Why”, “How” and “When” of AI in pharmaceutical innovation.
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