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今天分享微信公众号《甲状腺书院》的一篇文章，是复旦大学附属肿瘤医院病理科副主任李小秋教授的《罕见甲状腺癌的病理学和遗传学特点》。该篇文章通过5个病例，介绍了部分罕见甲状腺癌的临床表现、病理学特点、遗传学特征及分子异常表现。
病例1
29 岁青年女性，右侧甲状腺占位，行右侧甲状腺腺叶切除。
术后病理诊断：筛孔状桑葚样甲状腺癌。
筛孔状桑葚样甲状腺癌通常单发，或作为家族性腺瘤性息肉病（FAP）合并的甲状腺疾病，多见于青年女性，中位发病年龄 28 岁。
其病理特点很特别，有学者认为是乳头状甲状腺癌（PTC）的形态学变型。通常，其大体上境界清楚，影像学有时会误认为良性甲状腺结节，但也可出现包膜或血管侵犯。它的形态很特殊，是多种生长模式的混合，可以是实性结构、筛孔样结构、腺体样结构、小梁样结构、鳞状细胞化生桑葚样结构的组合。细胞学形态可以是柱状、立方状或梭形，染色质丰富，有时会显示部分PTC的细胞核特点，还可以出现细胞核内空泡，这是因肿瘤内源性生物素的合成而形成的假包涵体结构。免疫组化染色提示 TTF1，TG表达较弱，往往有APC和β-catenin突变。通常PTC只有细胞膜β-catenin染色阳性，但筛孔状桑葚样甲状腺癌的β-catenin染色阳性可见于细胞核和细胞质，这是其鉴别诊断要点。
有学者认为筛孔状桑葚样甲状腺癌是一种特殊类型甲状腺癌，不应属于PTC。另外，当临床医生遇到筛孔状桑葚样甲状腺癌时，应警惕这是FAP的首发表现。
筛孔状桑葚样甲状腺癌细胞核和细胞质β-catenin 染色均阳性
病例2
67 岁女性，右肺下叶孤立性结节，多年前曾行甲状腺癌手术，右肺下叶结节切除。
术后病理：右下肺转移性甲状腺乳头状癌（高细胞变型）。
高细胞变型甲状腺乳头状癌是PTC的一种形态变异型，多见于老年患者，比经典PTC侵袭性强，易出现甲状腺外侵犯和转移，对碘治疗易抵抗。
病理诊断要求高细胞占肿瘤细胞30%以上，高细胞的高度是宽度的2~3倍以上，最好长宽比大于3：1，细胞质和细胞核具备典型PTC的特点。遗传学特点包括BRAF基因突变和TERT启动子基因突变阳性等。另外，PTC侵袭性强的亚型还包括鞋钉样变型和弥漫硬化型，后者病灶小、弥散分布、常伴显著硬化，和大量砂砾体，其他诸如柱状细胞型、实性型和小梁型的临床意义尚有争议。
高细胞型 PTC 与柱状细胞型 PTC 的对比
高倍显微镜下高细胞型 PTC 与柱状细胞型 PTC 的对比
病例3
64 岁男性，右侧甲状腺巨大占位，侵犯周围软组织，右侧腺叶切除。
术后病理：间变型甲状腺癌（ATC）合并分化型甲状腺乳头状癌（PTC）。
ATC是侵袭性最高的甲状腺癌之一，可由PTC进展而来，好发于老年女性，通常表现为颈部迅速增大的肿块，质地较硬，组织学形态分为肉瘤样、巨细胞型、上皮样，三者亦可组合存在。ATC高度恶性，常出现坏死、血管侵犯，免疫组化不表达TG和TTF1，可表达CK和PAX8，有时甚至不表达上皮标志物而容易被误诊为肉瘤。遗传学特点除了分化性肿瘤固有的BRAF、RAS基因突变以外，还常有去分化相关的基因（例如：TP53、TERT, PTEN, CTNNB1）突变。
ATC 与 PDTC、FTC、PTC 的常见基因突变
病例 3 中，PTC 和 ATC 成分的基因突变构成比有所不同
病例4
36 岁女性，右侧甲状腺占位，右侧腺叶切除。
术后病理：原发甲状腺的乳腺型分泌性癌（MASC）。
MASC是一种罕见肿瘤，多见于涎腺，迄今为止，原发甲状腺的病例全球报道不超过10例。临床表现方面，易出现淋巴结转移，也有复发倾向，但绝大部分患者预后尚好、生存期较长。形态学特点是肿瘤边界不清，易侵犯腺外组织，排列可呈实性、筛孔状或乳头状、管状，常有分泌现象，腺腔或细胞内可见分泌液存在。免疫组化特点是不表达甲状腺滤泡上皮标志物TG和 TTF1，而表达乳腺相关标志物mammaglobin、GATA3等， PAX8也可呈阳性表达。遗传学特点是 t(12p13)/ETV-6，即12号染色体短臂易位、和ETV-6基因断裂、重排。本例免疫组化：CK19+, P63-, TG-, HBME1+, TTF1-, PAX8-, BRAF-, galectin3-, CD56-, Syn-, S-100+/-, mammaglobin-/+, DOG.1-, β-catenin+, Ki-67+(5 ~ 20%)。
原发甲状腺的 MASC有 t(12p13)/ETV-6 检出
病例5
65 岁女性，被外院诊断为「甲状腺腺瘤」，左侧腺叶切除。
术后病理: 转移性肾透明细胞癌，随后体检证实患者存在肾脏肿瘤。
该病例形态学特点不符合甲状腺腺瘤的诊断，完善免疫组化：CAM5.2+, vimentin+, CD10+, PAX8+, TG-, TTF1-, Syn-, calcitonin-, PTH-。不支持甲状腺原发肿瘤的诊断线索包括免疫组化不表达甲状腺典型标志物 TG 和 TTF1，细胞核不符合滤泡癌或乳头状癌的特点，有很多小核仁，腺泡之间有纤细的血管，滤泡内有血池。这些形态与表型的特点提示本例为由肾脏转移到甲状腺的肾透明细胞癌。
目前，肿瘤分子遗传学的研究如火如荼，对基因突变和分子机制的探索也日益加深，但我们不能忽视经典的形态学观察。形态分析是永不过时的研究手段之一，它和分子肿瘤学和谐统一，互为印证。相信在不久的将来，我们不仅可以通过检查肿瘤的分子表型来判断肿瘤的类型，也可以通过计算机辅助形态观察等新技术来精准预测肿瘤的遗传学异常和分子类型。
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